化疗后骨髓抑制的处理与预防

化疗后骨髓抑制的处理与预防化疗-骨髓抑制：•化疗后骨髓中的血细胞前体的活性下降；•是最常见最严重的副作用；•主要表现为白细胞和血小板的减少，对红细胞的影响较小。发病机制化疗生长活跃细胞肿瘤细胞骨髓造血干细胞皮肤及附属器子宫内膜卵巢抑制消化道粘膜拓泊替康紫杉类铂类烷化剂氮芥环磷酰胺VP16紫杉醇多西紫杉醇顺铂卡铂顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，拓泊替康堪称王。鬼臼毒素药物常见药物不同药物的骨髓抑制各不相同药物抑制最重d恢复时间dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28造血系统毒性反应分级(据WHO化疗毒副作用分级标准)血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血明显失血严重失血特点粒细胞化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型血小板红细胞比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型出现的时间更晚临床表现粒细胞减少血小板减少红细胞减少感染出血贫血骨髓抑制的严重危害性中性粒细胞减少性发热（FN）化疗骨髓抑制——中性粒细胞减少复杂难治的感染延长住院时间、增加治疗费用死亡JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005最担心的事何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013•患者单次体温大于38.3℃•体温大于38℃持续1h以上•ANC低于0.5x109/L•或ANC低于1.0x109/L，但是48h内将低于0.5x109/L中性粒细胞减少是发生感染的主要危险因素苏华芳,等..实用医学杂志.2007;109-111.文细毛,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):96-99.•50%～77%的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少•中性粒细胞数减少是恶性血液病患者全身感染的主要危险因素恶性血液病患者医院全身染危险因素分析因素OR值(95%CI)P值住院时间30天4.667(1.906-11.426)0.001中性粒细胞2.0×109/L7.875(2.228-27.836)0.001应用广谱抗生素1周9.036(3.437-23.752)0.001动静脉置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004•回顾调查582例住院恶性血液病患者，对其中30例医院血流感染患者进行单因素分析。结果显示：住院时间30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者全身感染有关粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.•对415例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数0.5×109/L组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0×109/L组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒细胞数(×109/L)感染率(%)组间比较,P0.05粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒细胞数（×109/L）OR值(95%CI)P值0.1(与0.5相比)6.00(3.09-11.67)0.010.1-0.5(与0.5相比)9.89(4.24-23.1)0.01•回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。结果显示：与中性粒细胞数0.5×109/L的患者相比，中性粒细胞数≤0.5×109/L患者的死亡率显著增加。1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。在FN致死的患者群体中，2小时后接受治疗的患者占86%发热FN是肿瘤急症第一位2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5三大指南推荐：FN风险20%的方案需要CSF的支持CACA/CSCO？NCCN指南FN高度风险的化疗方案•初级预防：评估患者化疗发生FN的风险，若发生FN风险20%，则需预防性使用CSF。发生FN风险在10%-20%风险因素评估后考虑使用CSF。•次级预防：对先前化疗周期进行评估，如果前一周期发生患者FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期需预防性使用G-CSF。保证足剂量足疗程标准化疗。•治疗使用：如果患者预防性使用了PEG-G-CSF不推荐再使用CSF。G-CSF的应用情况G-CSF最佳的使用时间点——预防性使用效果最佳聚乙二醇化G-CSFG-CSF蛋白PEG-rhG-CSFG-CSF蛋白PEG分子量18.8KDa清除途径肾脏中性粒细胞介导半衰期3.5h38.8KDa中性粒细胞介导47h聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子MeyU,etal.SupportCancerCare2007;15(7):877-884PEG-rhG-CSF——按需动员平稳升白保护骨髓•PEG-rhG-CSF由中性粒细胞表面的G-CSF受体介导清除•血药浓度的自我调节，按需动员，平稳升白。•每天注射G-CSF后ANC水平摇摆不定PEG-rhG-CSF支持剂量密集型R-CHOP-14化疗方案Ⅱ•50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治疗•方案：第1天利妥昔单抗(375mg/m2)第2天CHOP(标准剂量)第3天聚乙二醇化G-CSF(6mg)•结果：﹣化疗按时率：92%﹣CTX和ADM剂量强度：95%﹣4度粒缺周期数：19%﹣发热性粒缺周期数：4%；患者比例：16%BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496治疗延迟BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496脂质体磷脂双分子层盐酸多柔比星PEG包覆90nm药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态保持药物稳定性PEG修饰的脂质体可逃避免疫系统延长循环时间新型药物来降低骨髓抑制的发生PLDvs.多柔比星：其他不良反应的发生率O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.FN临床处置•血常规qd•肝肾功能、血电解质•大、小便常规•血培养（至少2次）或其他培养（尿、粪、咽拭子、皮肤破损、CSF等）•胸片或胸部CT，腹部CT等•脉氧监测已发生FN患者的风险评估•低危患者口服抗生素；可在门诊短期观察；住院时间短•高危患者静脉抗生素治疗；需住院治疗；住院时间长MASCC风险指数评分特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压（收缩压90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2MASCC：多国癌症支持治疗学会高风险患者：MASCC评分21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗NCCN定义的危险因素•高危：符合以下任何一条•低危：无任何高危因素，且符合以下大多数情况1.住院期间出现发热2.严重的合并症或存在临床上疾病不稳定状态3.预期粒缺时间长（7天）4.肝肾功能不全（转氨酶升高5倍以上或肌酐清除率30ml/min）5.肿瘤进展6.有临床表现的肺炎或其他感染7.过去2月内应用阿来组单抗8.¾度口腔炎9.MASCC评分21分1.院外发生发热2.没有需要住院治疗或密切观察的急性合并疾病3.预计粒缺持续时间较短（7天或更短）4.体力状况良好，ECOG0-1分5.无肝功能损伤6.无肾功能损伤7.MASCC评分≥21分可考虑院外口服抗感染治疗或住院必需住院静脉抗感染治疗血小板减少处理方法•TPO减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间•白介素用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗•血小板输注输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生；如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用新鲜冰冻血浆：补充凝血因子31肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血的发生是多重因素参与的，这些因素包括：肿瘤相关的出血，肿瘤骨髓侵犯，溶血，营养不良，铁代谢异常，肾脏功能损伤，化疗放疗引起的骨髓抑制等。可导致白细胞、血小板减少的抗肿瘤药物大多会同时引起贫血，但贫血的出现相对缓慢，多为慢性贫血。32肿瘤相关性贫血的治疗原则1）输血：是治疗贫血的传统方法，通常用于Hb＜80g/L的患者。可快速提升Hb水平，能迅速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来的风险和潜在危险性。但其治疗效果是短暂的和不稳定的，对严重的持续性贫血难以达到理想的治疗效果。2）注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗的另一选择。小结关注化疗的骨髓毒性常见不良反应、肿瘤治疗的剂量限制性毒性。对肿瘤治疗产生不利影响：–并发症增加死亡率（特别是FN出现）；–推迟化疗或减低剂量，进而影响疗效。重视预防预防性预防性使用PEG-rhG-CSF可以显著降低粒细胞较少及其并发症的发生。新的药物可以有效降低骨髓抑制的发生。