替加环素在ICU重症

替加环素在ICU重症感染中的应用安医大附属巢湖医院重症医学科王渊一、ICU的感染特点国外资料报道，ICU的医院感染发生率较普通病人高3倍以上。国内报道ICU的感染率在10%~50%不等。1、高发病率2.高耐药性耐药菌感染发生率ICU(7days)/普通病房:2～3倍50%：多重耐药菌感染多重耐药问题更突出鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱B内酰胺酶(ESBL)菌院内感染主要耐药菌产ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌•G⁻菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%•我国耐药形式严峻，耐药G⁻菌检出率高检出率（%）*在G⁻菌中的检出率汪复等，中国感染与化疗杂志，2013；13（5）:321-329多重耐药G-菌感染高危因素汇总细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气既往接受抗菌治疗尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关碳青霉烯耐药肠杆菌感染意识障碍入院时，基础功能差(肾功能不全)；伴有相关基础疾病(如神经系统疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯类治疗MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3)3.高度危险性混合性感染G－和G＋菌；细菌和真菌发生Sepsis30~80%4.高死亡率25~80%Sepsis死亡10%Sepsis不恰当抗生素治疗死亡率增加15%不动杆菌属及铜绿假单胞菌感染，死亡率最高。SICU中VAP相关感染的死亡率50%二、细菌耐药现状Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)•在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因。革兰阴性杆菌耐药性监测数据（2012年）参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院上海儿科医院湖北同济医院广州医学院一附院上海市儿童医院安徽医科大学一附院浙江邵逸夫医院甘肃省人民医院新疆医大一附院昆明医学院一附院中国医大一附院天津医科大学总院2012年15家医院9576株克雷伯菌属耐药率（%）8.922.711.512.914.2161718.520.724.228.629.73237.541.747.750.255.888.60102030405060708090100亚胺培南美罗培南阿米卡星厄他培南哌拉西林/他唑巴坦头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦磷霉素头孢吡肟环丙沙星庆大霉素头孢他啶复方磺胺甲噁唑呋喃妥因氨苄西林/舒巴坦哌拉西林头孢呋辛头孢噻肟氨苄西林抗菌药物耐药率（％）0.213.517.517.918.218.319.820.924.224.225.22929.434.50102030405060708090100多黏菌素B阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦庆大霉素哌拉西林替卡西林/克拉维酸美罗培南亚胺培南氨曲南头孢哌酮抗菌药物耐药率（％）2012年15家医院7271株铜绿假单胞菌耐药率（%）2012年15家医院8739株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)的耐药率（%）0.20.33340.242.254.556.756.857.85858.359.460.460.860.962.772.60102030405060708090100多黏菌素B黏菌素头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星米诺环素美罗培南亚胺培南复方磺胺甲噁唑头孢他啶头孢噻肟哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟氨苄西林/舒巴坦环丙沙星庆大霉素哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）2012年15家医院14154株大肠埃希菌耐药率（%）0.97.41.54.85.46.57.27.615.52530.145.24858.165.963.360.174.487.40102030405060708090100亚胺培南美罗培南厄他培南哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星呋喃妥因磷霉素头孢哌酮/舒巴坦头孢西丁头孢吡肟头孢他啶氨苄西林/舒巴坦庆大霉素环丙沙星头孢噻肟头孢呋辛复方磺胺甲噁唑哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药性变迁2.39353137.64157.162.101020304050607019992003200520062007200820092010耐药率（%）中国感染与化疗杂志，2007，7：279-282中国感染与化疗杂志，2008，8：1-8中国感染与化疗杂志，2009，9：196-200中华医学杂志，2001,81（1）8-17我国MRSA检出率较高•2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。010203040506070807865656362626160595849432516检出率（%）MRSA对常见抗菌药物耐药严重010203040506070809010010095939393929285838277•MRSA对目前已经上市的所有β-内酰胺类抗菌药物耐药•研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-3842.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4耐药率（%）万古霉素的大量应用导致金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重1.SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-942..KhosrovanehAetal.ClinInfectDis.2004;38:1328-30.•随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌(包括MRSA)不仅出现MIC值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株1-21996年日本首次发现VISA2002年美国发现8例VISA、1例VRSA2004年一项对22例MRSA菌血症患者的研究结果显示：3例hVISA(13.6%)VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌中国2005-2010年VRE分离率（%）（CHINETDATA）肠球菌株数200519632006222820072298200828592009336920101761三、细菌耐药概念细菌耐药概念多重耐药（MDR）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA（多重耐药的铜绿假单胞菌）,PDR-AB（泛耐药鲍曼不动杆菌）;ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（产KPC酶、包括产NDM-1细菌）MDR/PDR病原体导致的感染，抗生素选择余地极度有限,特别是耐药的鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类耐药的G-菌四、重症感染患者治疗ICU重症感染抗菌治疗策略Álvarez-LermaF,etal.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.抢先治疗尽早开始抗菌治疗抗菌循环以PK/PD指导抗生素应用适时“降阶梯”治疗起始充分治疗显著降低患者病死率•与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降病死率（%）•1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究EurRespirJ2006；27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗+治疗延误n=52治疗延误n=36不适当治疗n=16p0.01p0.01p0.05未接受起始充分治疗增加死亡风险一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。•21天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.OR=6.46，P0.001重症感染患者的降阶梯治疗降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生获得可靠的细菌培养和药敏结果，考虑及时换用有针对性的窄谱抗菌药物初始充分治疗(重锤猛击)•抗菌治疗应尽早开始•适当治疗和充分治疗：采取强效广谱抗生素经验性治疗，尽量覆盖可能的致病菌，同时考虑患者病情、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗等因素选择用药；抗生素剂量充足，保证最大疗效用药48-72小时后降阶梯靶向治疗第一阶段第二阶段升阶梯治疗增加患者的病死率病死率%•研究显示，降阶梯、不改变治疗方式及升阶梯相比，升阶梯显著增加患者死亡率P=0.001一项前瞻性、观察性队列研究，对美国20家ICU共398例疑似VAP患者进行研究KollefMH,etal.Chest2006;129:1210-1218.五、替加环素介绍替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在D环9位上增加甘氨酰胺基•替加环素：第一个甘氨酰环类抗菌药物•增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)•避免了四环素类的耐药机制1、产品说明书。2、Zhaneletal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.替加环素：有效对抗四环素类两大耐药机制•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成•替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足•结合位点不同，结合方式独特•具有很高的结合力替加环素药代动力学特性—分布•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1.泽坦®(注射用替加环素)产品说明书3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—a.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素PK/PD特性良好，快速达到峰值•首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予50mg，研究显示：约1小时后达到血药峰浓度1-3替加环素的药代动力学良好Cmax=0.87µg/mLAUC0-24h=4.7µg·h/mLCmin=0.13µg/mLt1/2=42.4h给药后时间(h)替加环素安全性良好约有59%通过胆汁/粪便排泄消除33%经尿液排泄8%经其他途径排泄肾脏安全性好：肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性好：轻中