诺氟沙星的合成

诺氟沙星的合成概述诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218～224℃别名力醇罗片;淋克小星;诺氟沙星;力醇罗;氟哌酸;淋沙星;淋克星。白色至淡黄色粉末白色至淡黄色粉末；适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。不良反应1．胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2．中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3．过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4.偶可发生:(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。(2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。(3)静脉炎。(4)结晶尿，多见于高剂量应用时。(5)关节疼痛。5．少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。合成途径诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。1、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反应，再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。②3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料(3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料2、先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线(1)以2-氟苯胺为原料(2)以3-氨基-4-氟硝基苯为原料(3)以2,4-二氯氟苯为原料三、诺氟沙星的合成工艺1、3-氯-4-氟苯胺的合成(。(1)3,4-二氯硝基苯的合成①工艺原理混酸硝化，芳香族亲电取代反应②工艺过程将硫酸和硝酸按比例投入反应釜，降温至60℃以下，滴加邻二氯苯。滴毕，于60℃下反应2h。冷却，冰解。离心分离，固体水洗至中性，干燥得黄色结晶。mp39~41℃，收率88%，纯度96%。③反应条件与影响因素混酸中硝酸的浓度对反应影响较大，浓度低时可补加发烟硝酸。原料中的对二氯苯可通过冷冻结晶除去，否则影响产品质量。(2)3-氯-4-氟硝基苯的合成①工艺原理芳香族亲核取代，亲核加成-消除机理②工艺过程将3,4-二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加到反应釜中，回流反应，再水蒸汽蒸馏，得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。mp41~43℃，收率82%，纯度98%。③反应条件与影响因素DMSO作溶剂可使反应温度达到180℃，反应较快，1~2h可完成。水的存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基酚，并由此生成二苯醚衍生物。(3)3-氯-4-氟苯胺的合成①工艺原理硝基的铁粉还原，涉及单电子转移过程。②工艺过程将铁粉、氯化铁和水按比例加到反应釜中，分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后水蒸汽蒸馏，冷却馏出物析出结晶，过滤干燥得3-氯-4-氟-苯胺。mp42~44℃，收率90%，纯度98%。③反应条件与影响因素铁粉越细反应越快，以60~100目为宜。铁粉密度大，易沉降，应加强搅拌2、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)的合成(1)工艺原理(2)工艺过程在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度130℃时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。搅拌下滴加乙酐，回流，逐渐蒸出乙酸乙酯，使物料达到156℃，保温反应3h后，冷至100℃，减压回收原甲酸三乙酯。减压精馏，收集140~160℃/1.33×10-3Pa(10mmHg)的馏分，为EMME。收率50~65%，纯度98%。(3)反应条件与影响因素设备应保证干燥，乙酐的用量和加入速度影响较大3、3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成(1)工艺原理1,4-加成，再消除(或双键上的亲核取代－加成-消除机理)。(2)工艺过程在干燥的反应釜中加入3-氯-4-氟苯胺和EMME，搅拌下升温反应，蒸出乙醇，于130℃下反应1.5h后，减压蒸馏除去乙醇，放料，固化，mp60℃。(3)反应条件与影响因素反应体系应干燥。4、7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成(1)工艺原理(2)工艺过程将石蜡油预热到250℃，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯，保温在250~260℃。反应1h后，蒸出乙醇，冷却到10℃，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产品。mp310℃，收率79%。(3)反应条件与影响因素反应温度以250~260℃为宜，升温要快。常用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产物的生成。5、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成(1)工艺原理(2)工艺过程将7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯、碳酸钾和DMF混合加热到110℃，保温反应1h后降温至30℃以下，滴加溴乙烷。滴毕加热到90℃，回流8h。冷却，滤除无机盐。减压回收DMF后，加碱水解2h，加水稀释，用活性炭脱色。过滤，滤液用乙酸调pH至6.4，析出沉淀。过滤，水洗滤饼，真空干燥得产品。mp250℃，纯度90%。再以DMF重结晶，mp278℃，收率56%。(3)反应条件与影响因素笔者认为溴乙烷过量太多，滴加过快，温度过高可能会导致氧烷化。6、诺氟沙星的合成(1)工艺原理芳环上的亲核取代反应(加成-消除机理)(2)工艺过程将六水哌嗪和甲苯一起热共沸去水，直至物料温度达到115℃，馏出的甲苯透明。降温，加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸和吡啶，回流8h后减压蒸馏回收吡啶，再加水减压蒸馏吡啶。残留物用稀醋酸调pH至5.5，加入活性炭脱色，趁热过滤。滤液调pH至7.0~7.2。冷却结晶，过滤得粗品。乙醇重结晶得精品，收率52%。(3)反应条件与影响因素反应宜无水，目前无水哌嗪已大量供应，可考虑采用。四、诺氟沙星的合成工艺改进1目前工艺存在的主要问题以3-氯-4-氟苯胺、原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯为主要原料合成诺氟沙星的总收率为30~40%，主要问题为：①环合时副产物较多；②乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化产物生成；③与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与收率。以下措施可能成为解决上述问题的手段：①环合时采用新的导热剂；②乙基化时控制好摩尔比，加料速度及反应温度；③与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂，提高选择性，加快反应速率。2改进诺氟沙星合成工艺的可能途径