慢性肾衰竭继发性甲旁亢与骨代谢异常

慢性肾衰竭的骨代谢异常与阿法迪三治疗临床实践厦门大学附属第一医院肾内科张燕林内容CKD-MBD的KDIGO指南矿物质代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进ROD防治策略ROD治疗问题的探讨阿法迪三治疗临床实践CKD-MBD的KDIGO指南“肾脏疾病改善全球预后”指导委员会（KDIGO）KDIGO.Kidney.Int,2006,69:1945-1953KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)KDIGOisaglobalnon-profitfoundationdedicatedtoimprovingthecareandoutcomesofkidneydiseasepatientsworldwide.CKD－MBD的KDIGO指南CKD-MBD的概念由于慢性肾衰竭肾性骨病均伴有钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能紊乱，近年来将肾性骨病的概念扩展为“慢性肾脏病－矿物质骨代谢异常”慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD)（chronickidneydisease-mineralandbonedisorder)CKD-MBD是全身性疾病，具有下列一个或一个以上表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度异常；3.血管或其他软组织钙化。CKD-MBD初始评价血钙（经白蛋白校正的离子钙或总钙）血磷iPTHAKP或骨特异性碱性磷酸酶(BAP)HCO3-软组织钙化的影像学资料6类型实验室指标异常骨病血管或其他软组织钙化L+--LB++-LC+-+LBC+++7CKD-MBD的分类L:实验室指标异常；B:骨病；C：血管或其他软组织钙化矿物质代谢异常钙代谢异常慢性肾衰竭→钙摄入↓→肾脏1–α羟化酶↓→1，25–二羟胆钙化醇↓→血钙↓高磷血症→骨钙→甲状旁腺脱钙作用抵抗→血钙↓GFR﹤60ml/min·1.73m2→血总钙、游离钙↓校正的总钙＝总钙(mg/dl)＋0.8×〔4－血清白蛋白(g/dl)〕低钙血症是肾性骨病、继发性甲旁亢和(或)死亡率增加的危险因素矿物质代谢异常磷代谢异常慢性肾衰竭血液透析患者80%以上存在高磷血症。高磷血症是导致继发性甲旁亢的重要原因之一。高磷血症可引起心血管钙化、钙磷乘积增加，可引起转移性钙化。高磷血症是血透患者死亡的独立危险因素，血清磷1.6mmol/L，死亡相对危险度明显增加矿物质代谢异常Block，etal.JAmSocNephrol，2004，15：2208-2218磷代谢异常高磷血症的原因残余肾功能下降，高磷又促进吸收增加，磷从骨骼释放到细胞外液，磷的摄入增加，每天蛋白质含磷12～16mg当GFR明显下降时，PTH降低肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄能力下降应用活性维生素D，可促使肠道对磷的吸收增加，使磷与其结合剂的亲和力下降30～40%矿物质代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进secondaryhyperparathyroidism，SHPTSHPT的发病机制低血钙低血钙→抑制钙受体活化→prePTH转录↑→PTH↑→甲状旁腺增生→SHPT高血磷高血磷直接刺激甲状旁腺增生抑制活性维生素D对SHPT的治疗作用促进PTHmRNA信号传导，促进PTH合成1，25-OH）2D3合成减少、受体密度减少、受体后低钙，钙调定点上调13继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）甲状旁腺功能亢进性骨病---高转化性骨病14继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT的组织病理学表现以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征CKD患者发生继发性甲状旁腺增生及PTH水平升高，特别是当GFR60ml/min.1.73m2下降至20ml/min.1.73m2时，SHPT发病率从17%增加至85%；贫血和SHPT的发生时间要早于酸中毒、高钾血症、高磷血症的发生时间。继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT的临床表现JAmSocNephrology.2009，20：164-171骨痛与骨折皮肤瘙痒肌病与肌无力关节炎和关节周围炎骨骼畸形和生长缓慢自发性肌腱断裂转移性钙化16继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT的临床表现骨痛骨折皮肤瘙痒近端肌无力ROD防治策略ROD的定义肾性骨营养不良（RenalOsteodystrophy，ROD)是特指与CKD相关的骨病理学变化，是CKD-MBD的一个组成部分。评价和确诊ROD要求有骨活检的结果并结合以下三个组织学参数（TMV系统）：骨转化（Turnover）骨矿化（Mineralization）骨容量（Volume）18ROD的分类高转化性骨病（甲状旁腺功能亢进性骨病）骨转化（骨形成和骨吸收）增加，骨小梁周围大量纤维化——囊性纤维性骨炎低转化性骨病动力缺失性骨病骨软化症混合性骨病19ROD发生率的变化近十年来，ROD的发生率发生了一些变化：甲状旁腺功能亢进性骨病和铝中毒骨病发生率↓无动力性骨病发生率↑，占ROD的15～60%。目前血透患者中纤维性骨炎和无动力性骨炎发生率几乎相等腹透患者最常发生的ROD是无动力性骨病20HoLT,SpragueSM.SeminNeprol，2002，22：488-49321ROD的防治策略CKD分期建议目标值CKD3限制磷摄入iPTH35~75pg/ml应用钙剂/磷结合剂血钙2.1~2.55mmol/L血磷0.87~1.48mmol/LCKD4应用活性维生素D制剂iPTH70~110pg/ml骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇血钙2.1~2.55mmol/L血磷0.87~1.49mmol/LCKD5应用骨化三醇/维生素D衍生物/钙受体激动剂iPTH150~300pg/ml调整透析方案及透析液钙浓度血钙2.1~2.37mmol/L限制钙摄入血磷1.13~1.77mmol/L甲状旁腺切除不同肾功能分期肾性骨病的防治策略22ROD的防治策略CKD5期和透析患者推荐的维生素D初始剂量iPTH血钙血磷钙磷乘积用法血液透析后推荐剂量ugpg/mlmmol/Lmmol/Lmmol2/L2骨化三醇帕立骨化醇阿法骨化醇300~5002.371.784.52口服0.5~1.52.5~5.02-4ug/周静脉0.5~1.5500~10002.371.784.52口服1~46~104-8ug/周静脉1~310002.501.784.52口服3~710~158-12ug/周静脉3~5ROD治疗问题的探讨ROD治疗中应注意的问题探讨24含钙磷结合剂的应用研究显示，稳定的血透患者血钙水平不低，Francesco等指出，近10~15年来含钙磷结合剂成为主要的降磷药物，加重了转移性钙化的发生,特别是含钙磷结合剂与维生素D合用并同时使用高钙透析液时。美国K/DOQI建议透析患者每日应用的含钙磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg，总离子钙的摄入（包括食物和药物）不要超过2000mg。透析患者如果连续两次化验均有高血钙(校正血钙2.54mmol/L)或iPTH150pg/ml，不要使用含钙的磷结合剂，合并严重血管钙化和其它软组织钙化不要使用含钙的磷结合剂。NephorolDialTransplant,2002,17:723-731ROD治疗中应注意的问题探讨25透析液中离子钙的浓度透析液中离子钙的浓度1.75mmol/L×透析液中离子钙的浓度1.50mmol/L透析液中离子钙的浓度1.25mmol/L推荐?透析液中离子钙的浓度0.75~1.0mmol/L用于调整活性维生素D和（或）停用了含钙磷结合剂后仍有高钙血症的患者，透析3~4周，根据患者病情个体化调整阿法迪三治疗临床实践口服冲击与每日口服阿法迪三治疗血透患者继发性甲旁亢的临床观察目的探讨阿法迪三治疗维持性血透患者继发性甲旁亢（SHPT）的剂量比较口服冲击与每日口服两种方法的治疗效果及对钙磷水平的影响病人及方法：维持性血透患者，年龄20岁且70岁，病情稳定至少1个月，透析频率每周3次血清iPTH200pg/mL除外多发性骨髓瘤；骨转移瘤；肝功能异常根据血清iPTH水平随机分为口服冲击组（A组）及每日口服组（B组）阿法迪三的用量及服药方法iPTH200500pg/mL：24g/周iPTH5001000pg/mL：48g/周iPTH1000pg/mL：812g/周A组：将每周总量分两次于透析当日晚睡前空腹顿服B组：将每周总量平均于每晚睡前空腹顿服两组每周用药剂量相当两组治疗前血清iPTH及钙磷水平相当，均常规口服碳酸钙常规透析液Ca浓度为1.5mmol/L，如治疗后出现透析前和/或透析后血Ca升高（2.75mmol/L）,则用Ca1.25mmol/L透析液透析。如透前血钙高于2.75mmol/L（低于3mmol/L），则同时将阿法迪三剂量减半以iPTH200pg/mL作为观察终点，比较治疗前及治疗后4、8周的iPTH、血清Ca及磷（P）的变化1(OH)D3治疗过程中发生严重高钙血症（Ca3mmol/L）、高磷血症（2.33mmol/L）或CaP70（mg/dl）观察过程中发生其它严重不良反应退出标准每日口服组有2例患者出现高钙血症（5.88%）经换用Ca1.25mmol/L透析液透析，减少1(OH)D3剂量50%，至8周时血钙降至正常共13例患者出现透后血Ca升高（38.24%），其中口服冲击组5例、每日口服组8例，经换用Ca1.25mmol/L透析液透析，至8周时全部患者透前血Ca均保持正常口服阿法迪三可有效治疗维持性血液透析患者的SHPT，其有效治疗剂量低于国外普遍的应用剂量(平均低约4g/周）口服冲击治疗起效快、控制率高，高钙血症发生率低，优于每日口服治疗，尤其适用于中、重度SHPT结论谢谢！