抗菌药物分类及应用

抗菌药物分类及应用研究内容抗菌药物抗生素及化学合成药物如磺胺药、喹诺酮类、呋喃类等化疗药物包括抗微生物化疗及抗肿瘤化疗抗感染药物用以治疗各种病原体所致感染的各种药物抗微生物药物治疗各种病原体所致感染的各种药物，但不包括抗寄生虫药抗生素对特异微生物具杀灭或抑制作用的微生物产物，后将抗生素的半合成衍生物等也称为抗生素常用术语抗菌药物分类常用抗菌药物•Β-内酰胺类（Β-LACTAMS）•氨基糖苷类（AMINOGLYCESIDES）•大环内酯类（MACROLIDES）•四环素类（TETRACYCLINES）•糖肽类（GLYCOPEPTIDES）•其他•磺胺类（sulfonamides）•喹诺酮类（Quinolones）•硝基呋喃类（Nitrofurans）•硝基唑类（NitroimiDAzolEs）-内酰胺类青霉素类青霉素G半合成耐酶广谱复合青霉素头孢菌素类一代:头孢唑啉二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟非典型-内酰胺类头霉素类:头孢西丁氧头孢烯类:拉氧头孢单环类:氨曲能碳青霉烯类:亚胺培南一、青霉素类（一）适应症1.天然青霉素青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素•主要作用于G+菌（链球菌、不产青霉素酶金葡菌、肠球菌），淋球菌、放线菌、破伤风、炭疽及各种螺旋体等）抗菌活性有效血浓度时间用法青霉素G强6-8hv普鲁卡因青霉素中12-24hm苄星青霉素中4周m2.耐青霉素酶青霉素代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林•用于耐青霉素G的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染无效3.广谱青霉素代表药物：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林•抗菌谱除G+菌外，还包括部分肠杆菌科细菌（流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌），其中哌拉西林、阿洛西林、美洛西林对铜绿假单胞菌亦有良好的抗菌作用3.1复合制剂广谱青霉素＋β-内酰胺酶抑制剂青霉素G耐酶青霉素苯唑西林广谱青霉素复合制剂溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、SBE、脑膜炎，产气荚膜梭菌所致的气性坏疽，破伤风。淋病、梅毒、钩端螺旋体、放线菌、鼠咬热MSSA所致败血症、SBE、肺炎、皮肤软组织感染溶链、肺球、肠球、李斯特、流感杆菌。大肠埃希菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌。其中哌拉西林/美洛西林/阿洛西林对铜绿有效部分可用于产ESBLs菌株所致感染注意事项1.必须询问有无青霉素过敏史，必须先做青霉素皮试。2.一旦发生过敏性休克，必须就地抢救。1.立即皮下或肌肉注射0.1%肾上腺素0.5-1mg；严重者应稀释后缓慢静注或滴注，肾上腺素可解除气管水肿和痉挛并有升压和强心作用。2.必要时加用糖皮质激素和抗组胺药以加强疗效和防止复发；•第一代头孢菌素•第二代头孢菌素•第三代头孢菌素•第四代头孢菌素二、头孢菌素类头孢菌素类抗生素为7-氨基头孢烯酸(7-ACA)衍生物，作用机制同青霉素。优点抗菌谱广、杀菌力强、对Β-内酰胺酶稳定，过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性。一代头孢——适应证头孢氨苄口服用药，用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染，抗菌作用略差头孢唑啉产酶金葡菌引起感染，败血症、心内膜炎等，血浓度高，半衰期略长，可作为外科手术的预防用药头孢拉啶抗菌谱及适应证同头孢氨苄2.第二代头孢菌素对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素相似，对多数肠杆菌科细菌有较好的抗菌活性，对绿脓无活性对各种β-内酰胺酶较稳定头孢呋辛等在CSF中达一定浓度血半衰期较短，无显著肾毒性。品种头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多适应证敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染243.第三代头孢菌素对葡萄球菌的作用较第一代、二代弱，肠球菌耐药。对革兰阴性菌，尤其肠杆菌科细菌、奈瑟菌属、流感杆菌有强大的抗菌活性，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好对β-内酰胺酶高度稳定在胆汁和脑脊液中浓度较第一、二代为高基本无肾毒性品种头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟26•铜绿假单胞菌作用良好—头孢他啶、头孢哌酮•可治疗化脓性脑膜炎——头孢噻肟、头孢曲松•在胆汁中的浓度较高——头孢哌酮、头孢曲松代表头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟三代头孢4.四代头孢•对MRSA及肠球菌、脆弱拟杆菌、梭杆菌属等厌氧菌无抗菌活性•对肠杆菌科细菌的作用比三代头孢强，对AMPC酶稳定,对ESBLS稳定性较差。•对铜绿假单胞菌有效，对细胞穿透性强•肾毒性低代表头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定各代头孢菌素特点G+菌G-菌铜绿肾毒性酶稳定血脑屏障一代+++++—+++—二代++++—++++三代+++++++/+—+++++四代+++++++++—++++++头霉素类•抗菌活性较第二代头孢菌素类似•对厌氧菌有效•对部分ESBL+有效代表头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦氧头孢烯类•抗菌作用与第三代头孢相仿•对Β-内酰胺酶高度稳定•对铜绿假单胞菌的作用弱•对厌氧菌有一定作用代表拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）单环酰胺类——氨曲南抗菌谱：•对肠杆菌科和绿脓具强大作用•对G＋菌无抗菌活性•适用于各类G－菌感染碳青霉烯类•抗菌谱极广•对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药•对MRSA无效•适应证•多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染•脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者•病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗品种：亚胺培南（泰能、佳宁）、美罗培南（美平、海正美特）、帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）、多尼培南Β-内酰胺酶抑制剂细菌产生Β-内酰胺酶是对Β-内酰胺类抗生素最常见也是最重要的耐药机制。Β-内酰胺酶抑制剂本身抗菌作用弱，和青霉素或头孢菌素类抗生素联合使用，可以和细菌产生的Β-内酰胺酶结合，使酶失活，从而保护青霉素或头孢菌素类抗生素不被细菌产的灭活酶水解，扩大抗菌谱，增强抗菌活性。目前使用的Β-内酰胺酶抑制剂包括：•克拉维酸•舒巴坦•他唑巴坦15三种酶抑制剂的比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导细菌产酶的作用克拉维酸舒巴坦三唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Β-内酰胺酶抑制剂复方•Β-内酰胺酶抑制剂＋青霉素类•阿莫西林＋克拉维酸（力百汀）•氨苄西林＋舒巴坦（优力新）•哌拉西林＋他唑巴坦（特治新）•Β-内酰胺酶抑制剂＋头孢菌素•头孢哌酮＋舒巴坦（舒普深）β-内酰胺酶抑制剂复方对多种G＋，G－及厌氧菌均有良好抗菌作用Β内酰胺类抗生素应用注意事项•有青霉素类、其他Β内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物•本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量•氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能肠杆菌科细菌埃希菌属沙门菌属志贺菌属枸橼酸菌属爱德华菌属耶尔森菌属肠杆菌属克雷伯菌属沙雷菌属变形杆菌属摩根菌属普罗威登菌几乎100%产生-内酰胺酶大肠，肺克：产ESLBs比例高肠杆菌属细菌：产ESBLs或AmpC酶3738由质粒介导的2be类-内酰胺酶，主要分解第三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素，甚至第四代头孢菌素能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类、头霉烯类、复合制剂较为敏感超广谱-内酰胺酶（ESBLs）PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting－CLSI44ESBL敏感报告临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。45国内ESBL菌株感染治疗轻中度的感染：可选择复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/三唑巴坦），应用时剂量可适当加大严重感染的病人：碳青霉烯类加或不加阿米卡星；CLSI规定:ESBLs阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南头霉素也可应用，但耐药比国外严重环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药二、氨基糖苷类•天然氨基糖苷类：•链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素•半合成氨基糖苷类：•阿米卡星、奈替米星特点：•对繁殖期和静止期细菌均有较强作用•具有抗生素后效应，浓度依赖性，每日一次给药•仅对需氧菌有效•在肾皮质及内耳淋巴液中浓度高，耳毒性，肾毒性大抗菌谱：1.直接对抗需氧G-杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、鼠疫杆菌等，对结核杆菌有效。2.对少数G+球菌也有效单用无活性，SM,GM如与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌有效。3.厌氧菌、真菌、立克次体、病毒无效。链霉素：鼠疫和兔热病（首选），结核病早期治疗。阿米卡星抗菌谱为本类最宽者，对结核分枝杆菌有效；对肠道G-杆菌、铜绿假单胞菌产生的多种钝化酶稳定。常用药物代表药物：14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15元环内酯：阿齐霉素16元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素三、大环内酯类•特点•抗菌谱：需氧G+菌、G-球菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌•国内肺炎链球菌等G＋菌对其耐药性高•不同品种间有一定的交叉耐药性•血浓度低，不易透过血脑屏障四、四环素类天然品：四环素、金霉素、土霉素半合成品：多西环素、米诺环素、替加环素1、快速抑菌剂，广谱抗生素；抗菌谱：常见的G+、G-需氧和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫等；2、立克次体、支原体(肺炎)、衣原体（性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）感染。四环素不作首选，而用多西环素作首选药90替加环素tigecycline2005年美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染此后又进行3项Ⅲ期临床试验：治疗社区和医院获得性肺炎万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染耐药革兰阴性菌感染多次给药时半衰期约为40h主要以原形排出，59％粪便排出，33％尿液排出给药方案为100mg负荷剂量，继以50mgq12h静滴主要不良反应为胃肠道反应泰阁®广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体泰阁®广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.广谱RelloJ.JChemother.2005;17(Suppl1):12-22.TIGECYCLINEPHARMACOLOGY•LINEARPHARMACOKINETICS•CMAX=0.87µG/ML•CMIN=0.13µG/ML•AUC0-24H=4.7µG•H/ML•T½=42HOURS(37-38H)•VSS=639L,SIGNIFICANTTISSUEUPTAKESteady-StateSerumConcentrations0.010.11100246810