婴幼儿及儿童期黄疸的诊断思路

婴幼儿及儿童期黄疸的诊断思路重庆医科大学儿童医院感染消化科许红梅黄疸定义黄疸是体内胆红素潴留，血清胆红素增高，而使皮肤、粘膜和脑组织以及其他组织染成黄色的一种临床征象。隐形黄疸显性黄疸正常胆红素代谢人体每日生成的胆红素（bilirubin）血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：80～85％“旁路性胆红素”（Shuntbilirubin）骨髓内未成熟的红细胞其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素的少量分解正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血浆中清除。正常胆红素代谢人体每日生成的胆红素（bilirubin）血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：80～85％“旁路性胆红素”（Shuntbilirubin）骨髓内未成熟的红细胞其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素的少量分解正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血浆中清除。肝细胞内胆红素的代谢过程肝细胞对胆红素的摄取肝细胞内胆红素的结合肝细胞对胆红素的运转和排泄黄疸发生的原理①胆红素产生过多先天或后天性溶血性疾病骨髓未成熟红细胞破坏过多②肝细胞对胆红素摄取、结合、运转或/和排泄障碍肝细胞损害葡萄糖醛酸转移酶活力减低或缺乏肝内胆汁淤积③肝内肝外胆道阻塞先天性胆道畸形肝内、肝外肿瘤压迫等黄疸的分类根据血液中增高胆红素类型分类未结合胆红素增高性黄疸结合胆红素增高性黄疸根据发生机理及产生黄疸病变部位分类肝前性黄疸肝细胞性黄疸肝后性黄疸肝前性黄疸：未结合胆红素产生过多先天性或后天性溶血骨髓内未成熟红细胞破坏过多。其黄疸发生原因：未结合胆红素尚未进入肝细胞前在数量上增多，且远远超过了肝细胞的清除速率。肝细胞性黄疸1.肝细胞摄取未结合胆红素障碍，或摄取功能正常，而由于葡萄糖醛酸转移酶缺乏或减少，均不能正常地形成结合胆红素。此时血循环中未结合胆红素增高。2.即使结合胆红素已经形成，若肝细胞运转或排泄胆红素发生障碍，则血循环中结合胆红素增高。3.有些肝实质疾病常兼有以上两种变化，血液中未结合与结合胆红素均见增高。肝后性黄疸胆道系统障碍：胆红素产生及结合均可正常进行，由于胆道阻塞，结合胆红素不能排出而返流入血循环，血液内结合胆红素增高。胆汁排泄不畅：长期淤积，约经数周后，可使肝细胞功能受损，从而影响未结合胆红素在肝细胞内的转化。黄疸疾病的临床鉴别1.引起肝前性黄疸的疾病（1）溶血性高胆红素血症：①新生儿溶血病②新生儿败血症③水溶性维生素K所致新生儿溶血④输血时血型不合⑤蚕豆病⑥恶性疟疾⑦自身免疫性溶血性贫血⑧蛇毒、蜂毒⑨其他溶血性疾病（2）非溶血性胆红素产生过多：旁路性高胆红素血症2.肝细胞性黄疸的疾病（1）胆红素摄取功能障碍：①Gilbert综合征轻型（先天性非溶血性未结合胆红素增高症）②新生儿生理性黄疸（2）胆红素结合功能异常：①先天性酶缺乏病：Grigler-Najjar综合征（先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症）Gilbert综合征重型②酶发育不成熟：新生儿、未成熟儿③酶受抑制的疾病：暂时性家族性高胆红素血症（Lucey-Driscoll综合征）母乳性黄疸Grigler-Najjar综合征先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症UGT1A1基因变异，2q37分型：I型：II型Grigler-Najjar综合征I型UGT1基因变异纯合子，UGT1完全缺乏出生后1-4天黄疸明显胆红素高达340-770μmol/L，90%为未结合胆红素对酶诱导剂无效短期内出现核黄疸多在出生后18月内死亡Grigler-Najjar综合征II型UGT1基因变异杂合子，UGT1部分缺乏出生后不久、或幼年发病，无神经系统表现胆红素102-340μmol/L，90%为未结合胆红素对酶诱导剂有效（此可鉴别I型或II型）肝功能、肝穿刺正常Gilbert综合征重型既有UGT1缺乏，又有未结合胆红素摄取障碍UGT1A1,2q37生后黄疸（3）胆红素运转及排泄功能异常：先天性疾病：Dubin-Johnson综合征Rotor综合征Dubin-Johnson综合征一种良性疾病表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症.肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的物质沉积。致病基因:MRP2(多药耐药相关蛋白2)，基因定位于染色体10q24MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOAT）。是一种先天性肝排泄功能障碍，有机阴离子排泄困难（包括结合胆红素）Rotor综合征表现与Dubin-Johnson综合征相似肝脏电镜可观察到溶酶体中无类似黑色素的物质沉积病因尚未完全明确可能为胆红素运转及排泄功能异常+摄取功能障碍（4）混合的发病原因：肝细胞受损，对胆红素摄取、结合、运转、排泄均不良①病毒性肝炎②各种细菌感染所致中毒性肝炎③巨细胞包涵体病或其他病毒感染病，如风疹、单纯疱疹以及有些肠道病毒④先天梅毒、钩端螺旋体病、回归热、弓形虫病等⑤中毒所致肝细胞损害：药物、毒物等⑥肝细胞癌⑦先天性代谢性疾病半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性、血色病、NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症)等⑧引起胆汁淤积的遗传性疾病进行性家族性肝内胆汁淤积性黄疸囊性纤维性变良性复发性肝内胆汁淤积α1-抗胰蛋白酶缺乏等巨细胞病毒感染人群中普遍存在，CMV感染多发生在儿童期、主要在1岁以内病原学：CMV:DAN病毒，属于疱疹病毒科；潜伏-活化特性传染源：CMV感染者可长期排毒或间隙排毒，病毒广泛存在于各种体液中传播途径：先天性感染(生后2周内证实有CMV活动性感染)母婴传播围产期感染(生后3-12周证实有CMV活动性感染)水平传播生后感染(出生12周以后才证实有CMV活动感染)医源性传播临床表现：绝大多数为隐性感染、少数显性感染。（1）先天性感染A感染发生在妊娠早期：死胎、死产、流产B感染发生在妊娠中、晚期：各种先天性畸形生后不久出现多系统受累表现肝炎样表现：黄疸、肝脾肿大、肝功能异常血小板减少：皮肤淤斑间质性肺炎：CNS损害表现：惊厥、瘫痪、小头畸形、大脑钙化眼部症状：视网膜脉络膜炎、视神经萎缩后遗症很多:神经性耳聋、小头畸形、智力低下、运动障碍、视神经萎缩等。(2)围产期感染肝炎样表现间质性肺炎后遗症较少,可引起肝硬化。(3)生后感染肝炎样表现间质性肺炎单核细胞增多症综合征输血后综合征（输血后1~2周出现上述表现）CMV活动性感染的指标(1)血清CMV-IgM阳性(2)血清CMV-IgG由阴转阳或4倍以上升高(3)各种体液或组织CMV-mRNA阳性(4)各种体液或组织分离出病毒或检测出抗原(5)找到巨细胞包涵体(6)高拷贝的CMV-DNA巨细胞病毒感染间质性肺炎肺部病理切片(×1100)巨细胞中核内及胞浆被包涵体进行性家族性肝内胆汁淤积(ProgressiveFamilialIntrahepaticCholestasis,PFIC)定义：分型：PFIC1慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状，并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关治疗：肝移植、胆汁分流PFIC2慢性肝内胆汁淤积肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，GGT活性正常或降低致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24PFIC3慢性肝内胆汁淤积血中GGT显著增高肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1良性复发性肝内胆汁淤积（BenignRecurrentIntrahepaticCholestasis,BRIC）常染色体隐性遗传病临床表现：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作持续1-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。分型:BRIC1----FIC1变异BRIC2----BSEP变异NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症)生后数月内发病黄疸、肝大、胆汁淤积、出血倾向、肝功能异常脂质沉积在肝及面颊，造成血脂高、脂肪肝以及ChubbyFace低蛋白血症、低血糖、半乳糖血症、甲胎蛋白升高血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高NICCD机理SLC25A13基因，7q21.3，含18个外显子，长约200kb编码线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白Citrin（Aspartate/GlutamateCarrier,AGC）Citrin功能将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成。将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH运至线粒体内，参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生SLC25A13变异→Citrin缺乏→肝脏物质代谢异常→NICCD饮食治疗为主：高蛋白高脂低碳水化合物饮食囊性纤维病(CysticFibrosis;CF)白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病临床表现：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致慢性阻塞性肺疾病胰腺功能不全胆汁淤积、胆汁性肝硬化汗液中氯、钠离子异常增高致病基因：CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器）位于染色体7q31.2（CFTR为一氯离子通道蛋白,因基因突变导致CFTR蛋白的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低，从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。肝豆状核变性临床表现:神经精神症状与肝脏症状两大方面神经精神症状：震颤、发音障碍与吞咽困难、肌张力改变、精神症状的等肝脏症状：可急可缓血清铜氧化酶及铜蓝蛋白显著降低尿铜明显增高3.肝后性黄疸的疾病先天畸形、结石、肿瘤、狭窄、炎症、寄生虫等所致的胆道梗阻，主要是先天性胆管畸形；胆道结石；胆道蛔虫或分支睾吸虫；原发性胆汁性肝硬变；以及先天性胆总管囊肿。先天性胆管畸形先天性胆道闭锁分类：肝内、肝外胆管闭锁病因：先天性感染（80%）先天发育异常（20%）临床表现：1）生后2-3周出现黄疸、进行性加深2）大便颜色变浅，甚至为白陶土色3）胆汁性肝硬化（3月内）4）肝功能异常:ALTAST升高总胆升高，直胆升高为主,γ-GT、AKP增高先天性胆管扩张分类：肝内、肝外胆管扩张，为胆管的囊性扩张病因：临床表现：1）发病年龄多为1~3岁，少数生后几月内发病2）三联症状：黄疸、腹痛、腹部肿块其它：Allagille综合症、原发性胆汁性肝硬化、新生儿胆汁性胆管炎、胆汁粘稠症新生儿硬化性胆管炎（neonatalsclerosingcholangitis）临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。致病基因：CLDN1（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）3q28-q29治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。Alagille综合征是欧美比较常见的新生儿及儿童时期肝功能异常、结合胆红素增高、胆汁酸增高疾病为常染色体显性遗传影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常临床特征为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。疾病严重程度轻重不一FEATURESOFALAGILLESYNDROMEAlagille综合征临床特点%Paucity（胆管缺失）89Cholestasis（胆汁淤积）95Murmur（心脏杂音）94Vertebral（椎体畸形）68Facies（特征性面容）94Ocular（后角膜环）81Renal（肾脏畸形或功能障碍）44Growthretardation（生长迟缓）68Developmentaldelay（发育延后）7.5Intracranialbleeding（颅内出血）13病史1.年龄：2.家族史3.药物史4.伴随症状与体征：黄疸的发展及演变大便颜色发热腹痛皮疹腹水等