29-影响血液及造血系统的药物

作用于血液及造血器官的药物Drugsaffectingbloodandhematopoieticsystem南京医科大学药理学系王芳[e-mail]:603312908分类抗凝血药：肝素、香豆素类抗血小板药：阿司匹林纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药：链激酶、尿激酶、氨甲苯酸促凝血药：维生素K抗贫血药：铁剂、叶酸、维生素B12血容量扩充药：右旋糖酐血液中存在着凝血与抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立、统一的机制，两者保持动态平衡，共同维持血液的流动性。一旦平衡失调：*凝血亢进→血管内凝血→血栓栓塞性疾病*抗凝亢进------------→出血性疾病。凝血过程凝血块肝素（heparin）【来源和化学】最初得自肝，目前多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提取粘多糖硫酸酯，分子量为3-15kDa存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具强酸性第一节抗凝血药肝素（heparin）【体内过程】吸收：口服不被吸收，常静脉给药分布：60%集中于血管内皮代谢：肝素酶、网状内皮系统排泄：肾脏第一节抗凝血药肝素（heparin）【药理作用】体内外均有强大的抗凝作用静注起效快，维持时间短发挥作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），灭活Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa第一节抗凝血药肝素灭活的凝血因子肝素（heparin）【药理作用】除抗凝作用外，肝素还具有：使血管内皮释放脂蛋白酶，水解乳糜微粒和VLDL，发挥调血脂作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生抑制血小板聚集第一节抗凝血药肝素（heparin）【临床应用】1.血栓栓塞性疾病2.弥散性血管内凝血3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成4.体外抗凝第一节抗凝血药肝素对已形成的血栓无效肝素（heparin）【不良反应】自发性出血：表现为各种粘膜出血、关节腔内积血和伤口出血等短暂性的血小板减少长期应用可致骨质疏松和骨折【解救措施】轻度过量，停药即可严重出血，可缓慢注射硫酸鱼精蛋白第一节抗凝血药是强碱性蛋白质，带有正电荷，与肝素结合成稳定的复合物而使肝素失活低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)第一节抗凝血药分子量低于6.5kDa的肝素：依诺肝素具有选择性抗凝血因子Xa活性，而对凝血酶和其他凝血因子影响较小的特点低分子量肝素分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合使抗血栓作用和致出血作用分离用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等引起的出血，也可用硫酸鱼精蛋白来治疗低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)肝素低分子量肝素抗凝机制作用于Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纤溶酶选择性作用于Ⅹa抗凝特点抗血栓作用强，但易致出血静注抗凝维持时间短抗血栓作用强，不易致出血静注抗凝维持时间长香豆素类代表药物：华法林（Warfarin）双香豆素（Dicoumarol）新抗凝（Acenocoumarol）第一节抗凝血药香豆素类（coumarins）【体内过程】吸收：口服均易吸收，生物利用度达100%分布：华法林和双香豆素的血浆蛋白结合率为90%－－99%代谢：华法林和双香豆素经肝代谢排泄：华法林和双香豆素经尿粪排泄新抗凝原形经肾排泄注意：此类药物可通过胎盘，也能进入乳汁第一节抗凝血药香豆素类（coumarins）【药理作用】此类药物的化学结构与维生素K相似，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，进而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的合成第一节抗凝血药香豆素类（coumarins）抗凝特点作用缓慢在体外无抗凝作用作用持久第一节抗凝血药【临床应用】主要用于防治血栓栓塞性疾病1.心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞2.髋关节手术患者3.预防复发性血栓栓塞性疾病香豆素类（coumarins）第一节抗凝血药【不良反应】过量易致自发性出血华法林能通过胎盘屏障，可引起出血性疾病影响胎儿骨骼正常发育【解救措施】应立即停药并缓慢静注大量维生素K或输新鲜血液香豆素类（coumarins）第一节抗凝血药巴比妥类、苯妥英钠、利福平香豆素类的药物相互作用患者对香豆素类敏感性↑患者对香豆素类敏感性↓食物缺乏、广谱抗生素应用或胆汁过少肠道吸收维生素K减少凝血因子合成减少合用血浆蛋白结合率高药物合用肝药酶抑制剂肝病、老年人阿司匹林、保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁合用肝药酶诱导剂维生素K过量药物与受体亲和力↑甲亢甲减肠道吸收药物障碍第一节抗凝血药肝素香豆素类抗凝特点在体内、外均有强大抗凝作用口服无效，静注有效起效快、维持时间短体内有效、体外无效口服有效起效慢、维持时间长作用机制与AT-III结合，促进AT-III-凝血酶复合物形成，灭活凝血酶香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，临床应用血栓栓塞性疾病弥漫性血管内凝血（DIC）心血管手术、心导管、血液透析等抗凝体外抗凝解救措施停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白静注维生素K或输新鲜血液防治血栓栓塞性疾病第二节纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶解酶原（又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶解酶（又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和降解血栓，故又称血栓溶解药。对新鲜血栓效果好，对已机化的血栓难以发挥作用纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物＋＋＋＋＋＋＋＋＋凝血酶链激酶尿激酶阿尼普酶－氨甲苯酸氨甲环酸t-PAKa激活物链激酶（streptokinase）由丙组β-溶血性链球菌培养液中提得的一种蛋白质与内源性纤维蛋白酶原结合形成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解治疗血栓栓塞性疾病链激酶尿激酶来源丙组β-溶血性链球菌培养液人尿作用机制与内源性纤维蛋白溶酶原形成复合物直接激活纤溶酶原抗原性有无第三节抗血小板药血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物【分类】抑制血小板代谢的药物：阿司匹林阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定凝血酶抑制药：阿加曲班GPⅡb/Ⅲa受体阻断药：阿昔单抗第三节抗血小板药阿司匹林（aspirin）阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的产生，使血小板功能抑制。小剂量应用防止血栓形成第三节抗血小板药第三节抗血小板药双嘧达莫(dipyridamole)抑制磷酸二酯酶活性增强PGI2活性激活腺苷活性轻度抑制血小板的环氧酶促进血管内皮细胞PGI2的生成用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成第四节促凝血药维生素K(vitaminK)VitK1：植物性食物VitK2：肠道细菌产生，腐败鱼粉VitK3：人工合成VitK4：人工合成维生素K【药理作用】参与肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S微量脑室内注射VitK3有明显镇痛作用，和吗啡镇痛作用有交叉耐药现象维生素K【临床应用】用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者，及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。【不良反应】维生素K1静脉注射太快可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱。较大剂量维生素K3对新生儿、早产儿可发生溶血及高铁血红蛋白症。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。维生素K第五节抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。临床常见贫血为缺铁性贫血，也有巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。后者是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。缺铁性贫血可用铁剂，巨幼细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗。正常铁的吸收和代谢转铁蛋白与铁的吸收血红蛋白缺铁性贫血铁剂硫酸亚铁（ferroussulfate）枸橼酸铁铵（ferricammoniumcitrate）右旋糖酐铁（irondextran）铁剂【体内过程】都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收体内铁的转运需要转铁蛋白铁剂【药理作用】铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质，吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白铁剂【临床应用】治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血慢性失血、营养不良、妊娠铁剂【不良反应】刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适便秘过量可引起中毒叶酸和维生素B12叶酸（folicacid）广泛存在于动、植物食品中维生素B12为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中维生素B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收5-甲基四氢叶酸四氢叶酸甲基B12B125,10-甲烯四氢叶酸二氢叶酸甲酰四氢叶酸叶酸叶酸和维生素B12巨幼细胞性贫血叶酸和维生素B12叶酸用于治疗各种巨幼红细胞性贫血叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等所致的巨幼红细胞性贫血，需用甲酰四氢叶酸钙治疗维生素B12用于恶性贫血和巨幼细胞性贫血第六节血容量扩充药大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂对血容量扩充剂的基本要求是能维持血液胶体渗透压；排泄较慢；无毒、无抗原性目前最常用的是右旋糖酐右旋糖酐（dextran）是葡萄糖的聚合物中分子量（平均分子量为70000）低分子量（平均分子量为40000）小分子量（平均分子量为10000）【药理作用】扩充血容量，维持血压低分子和小分子右旋糖酐能抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性，并对凝血因子Ⅱ有抑制作用，因而能防止血栓形成和改善微循环渗透性利尿作用右旋糖酐（dextran）【临床应用】主要用于低血容量休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC防治心肌梗死、心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓右旋糖酐（dextran）【不良反应】偶见过敏反应偶见血压下降、呼吸困难致凝血障碍和出血右旋糖酐（dextran）大纲1.肝素（1）药理作用（2）临床应用2.香豆素类抗凝血药（1）药理作用（2）药物相互作用3.抗血小板药（1）阿司匹林的作用、作用机制及临床应用（2）双嘧达莫的作用机制及临床应用4.纤维蛋白溶解药链激酶的作用及临床应用5.促凝血药维生素K的临床应用及不良反应6.抗贫血药（1）铁剂的临床应用（2）叶酸、维生素B12的药理作用7.血容量扩充剂右旋糖酐的药理作用及临床应用