细胞膜相关疾病

第4章细胞膜与相关疾病1•物质运输功能异常与相关性疾病2•信号转导功能异常与相关性疾病3•细胞膜与癌变细胞膜的主要功能维持细胞内微环境的相对稳定，并与外界环境不断地进行物质、信息和能量的交换4.1物质运输功能异常与相关性疾病膜的物质运输功能相关性疾病4.1.1细胞膜的物质转运功能•跨膜运输1•膜泡运输21、跨膜运输是指物质直接通过膜的运输，包括被动运输和主动运输两种方式，一般是小分子和离子的转运方式跨膜运输被动运输主动运输1）被动运输（passivetransport）物质从高浓度向低浓度的方向通过细胞膜，不消耗能量的运输方式.简单扩散促进扩散①简单扩散（simplediffusion）分子量小且不带电荷的脂溶性物质顺浓度梯度直接通过脂质膜的方式，也叫自由扩散。运输物质：如O2、CO2、H2O、乙醇、VitaminA、B、E等不同物质透过人工脂双层的能力影响因素特点沿浓度梯度（或电化学梯度）扩散不需要提供能量没有膜蛋白的协助②促进扩散（facilitateddiffusion）物质顺浓度梯度，不需消耗能量，但需膜上的蛋白协助才能完成运输过程的方式。载体蛋白通道蛋白促进扩散的特点•需一定的浓度梯度1•运输过程不需要能量2•比自由扩散转运速率高3•运输过程通过膜蛋白的变构而实现4•有高度的选择性5•有饱和现象6载体蛋白（四聚体蛋白）又称做载体（carrier）、通透酶（permease）和转运器（transporter），能够与特定溶质结合，通过自身构象的变化，将与它结合的溶质转移到膜的另一侧。特点：类似酶与底物的结合可被类似物竞争性的抑制可被痕量抑制剂抑制对PH值敏感通道蛋白横跨质膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过，又称离子通道。配体门通道电位门通道环核苷酸门通道机械门通道持续开放通道间断开放通道•门通道(gatedchannel）Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission神经肌肉接点由Ach门控通道开放而出现终板电位时，可使肌细胞膜中的电位门Na+通道和K+通道相继激活，出现动作电位；引起肌质网Ca2+通道打开，Ca2+进入细胞质，引发肌肉收缩。Ach使肌细胞收缩示意图2)主动运输物质运输需细胞膜上的特异性载体蛋白参与，需消耗代谢能，由低浓度通过膜向高浓度逆浓度梯度的物质运输方式。ATP驱动的泵通过水解ATP获得能量协同运输中的离子梯度动力光驱动的泵利用光能运输物质，见于细菌主动运输的特点逆浓度梯度（逆化学梯度）运输需要能量需载体蛋白离子泵主动运输离子的载体。常见的有：Na+—K+泵，Ca2+泵，H+泵等。Na+—K+泵（Na+—K+ATP酶）工作原理：去磷酸化构型（E1）—亲Na+两种构型磷酸化构型（E2）—亲K+E1+Na++ATP→Na+.E2~P+ADP（需Na+磷酸化）E2~P+K+→K.E2~PH2OK+P+E1（需K+去磷酸化）3Na+（内）+2K+（外）+ATP+H2OE3Na+（外）+2K+（内）+ATP+P（说明：一个ATP放出的能量可以将3Na+运出胞外,将2个K+运进胞内）P-type）去磷酸化构型（E1）—亲Na+磷酸化构型（E2）—亲K+Na+-K+泵的作用（生理意义）1•维持细胞体积和渗透压2•维持低Na+高K+的细胞内环境3•推动葡萄糖和氨基酸的主动运输伴随运输（co-transport）物质跨膜运动所需要的能量来自膜两侧离子的电化学浓度梯度，而维持这种电化学势的是钠钾泵或质子泵，是一类靠间接提供能量完成的主动运输方式。动物细胞植物细胞和细菌同向伴随运输（symport）异向伴随运输（antiport）糖-钠偶连载体Na+-K+泵膜泡运输蛋白质等大分子和颗粒性物质不直接通过跨膜运输，而必须通过膜的一系列膜泡融合来完成的运输方式。入胞作用出胞作用入胞作用（endocytosis）非特异性特异性非特异性入胞作用吞饮作用（pinocytosis）吞噬作（phagocytosis）吞饮与吞噬作用的区别吞饮作用吞噬作用作用范围广泛存在特化细胞膜泡大小吞饮泡,较小(0.1um)吞噬泡,较大(1-2um)吞饮作用（pinocytosis）：细胞对液体或微小颗粒的入胞作用吞噬作用（phagocytosis）：细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞碎片等，只限于少数特化细胞。特异性入胞作用（受体介导的入胞作用）内吞有被小泡无被小泡酸浴与初级溶酶体结合受体循环出胞作用（exocytosis）包含大分子物质的小囊泡从细胞内部移至细胞表面，与质膜融合，将物质排出细胞之外通道蛋白载体蛋白孔蛋白起分子筛的作用，允许H2O、离子等通过配体门通道已酰胆碱受体细胞膜表面受体与细胞外的特定物质—配体（ligand)结合，引起门通道蛋白发生构象变化，结果使门打开，又称离子通道型受体。已酰胆碱受体电位门通道是对细胞内或细胞外特异离子浓度发生变化时，或对其他刺激引起膜电位变化时，致使其构象变化，门打开。VoltagegatedK+channel。K+电位门有四个亚单位，每个亚基有6个跨膜α螺旋(S1-S6)，N和C端均位于胞质面。连接S5-S6段的发夹样β折叠(P区或H5区)，构成通道的内衬，大小可允许K+通过,目前认为S4段是电压感受器。4.1.2相关性疾病1、重症肌无力2、家族性高胆固醇血症重症肌无力见于任何年龄，约60%在30岁以前发病，女性多见。发病者常伴有胸腺瘤。除少数起病急骤并迅速恶化外，多数起病隐袭，主要症状为骨骼肌稍经活动后即感疲乏，短时休息后又见好转。史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）重症肌无力的病因重症肌无力是一种典型的受体异常病。患者的体内产生了乙酰胆碱受体的抗体，它占据了受体位置，使乙酰胆碱不能与其受体结合，而引发生物效应，因而出现重症肌无力病症。重症肌无力的治疗1、西医治疗肌无力主要是应用抗胆碱酯酶药物及免疫抑制剂2、类似于中医的“痿证”。多与肝、脾、肾虚损有密切关系。脾肾阳虚患者，除有典型症状外，兼见形体羸瘦，腰膝酸痛，畏寒肢冷，舌淡苔白，脉沉无力。应温补脾肾。家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)家族性高胆固醇血症是一种遗传性动脉硬化性疾病。病因是由于肝脏表面特异性的低密度脂蛋白受体（LDLR）数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。人体内的低密度脂蛋白胆固醇不能及时代谢，沉积在血管壁上，逐渐形成动脉硬化。沉积又表现在皮肤上，形成黄色瘤，部分患者关节处开始变形、增大。这使心脏、肝脏等各个器官不得不承受较大负荷，因此，引起的动脉硬化可引发心绞痛、冠心病、脑梗塞等疾病。治疗1、饮食治疗：食物中的胆固醇和脂肪酸可下调肝细胞膜上LDL受体的活性，所以，对于FH患者应限制这两类饮食成分的摄入。2、降脂药物：β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是治疗FH患者的首选药物，与其他降脂药物如胆酸螯合剂合用，则可使70%的杂合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。3、中药：国内报道应用问荷降脂片(由中药问荆、荷叶、川芎、花椒等组成)治疗4.2信号转导异常与相关性疾病膜表面受体介导的信号转导相关性疾病4.2.1膜表面受体介导的信号转导离子通道型受体G蛋白耦联型受体酶耦联的受体G蛋白耦联型受体G蛋白相关信号通路cAMP途径磷脂酰肌醇途径cAMP信号通路细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。1、cAMP信号通路的组成受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）蛋白激酶A（PKA）环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)激活型受体（Rs）抑制型受体（Ri）活化型调节蛋白（Gs）抑制型调节蛋白（Gi）腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase，AC）是相对分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用Gs调节模型Gs调节模型cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.Glycogenbreakdowninskeletalmuscle激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录该信号途径涉及的反应链可表示为：Gi调节模型通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化G蛋白耦联型受体7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。G蛋白:三聚体GTP结合调节蛋白(trimetricGTP-bindingregulatoryprotein)由αβγ三个亚基组成，α和γ亚基属于脂锚定蛋白。作用：分子开关。α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。磷脂酰肌醇信号通路胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号DAG结合于质膜上，可活化转移到质膜上的蛋白激酶C（ProteinKinaseC，PKC）IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白（calmodulin，CaM）可激活钙调蛋白依赖性激酶（CaM-Kinase）信号转导异常相关性疾病1、巨人症和肢端肥大症2、肾性尿崩症巨人症和肢端肥大症症状：生长发育过度，身高多在2m左右，生长过速可持续到20岁以上。病因脑垂腺，可以分泌生长激素，生长激素的功能是促进身体组织之发育与成长，它可促进体内细胞的数目增加及变大，使身体各部分组织器官变大，是每一个人成长的重要因素。在成长过程中，当腺体出现肿瘤时，会使生长素分泌过量，形成巨人症。分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸（201）被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺（227）被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。与人一样患巨人症的猪在正常情况下，精氨酸加压素（简称ＡＶＰ）与肾远曲小管和集合管的上皮细胞表面的特异受体结合，激活细胞膜上的腺苷环化酶，催化ＡＴＰ转变为cＡＭＰ，从而增加了膜的通透性，使管腔内的水分回吸收增加。本症可能由于远曲小管和集合管的ＡＶＰ特异受体有缺陷，不能与ＡＶＰ结合，或由于细胞膜中的腺苷环化酶缺陷，因而影响了对ＡＶＰ的反应,cＡＭＰ的生成减少。【发病机制】4.3细胞膜的化学组成与癌变细胞膜的化学组成癌变4.3、细胞膜的化学组成类脂蛋白质糖类4.3.1、细胞膜类脂1、组成磷脂胆固醇糖脂2、类脂的作用•构成膜支架1•屏障作用2•维持酶的活性31)磷脂（phospholipids）①种类磷脂甘油磷脂卵磷脂（PC）脑磷脂（PE）磷脂酰肌醇（PI）磷脂酰丝胺酸（PS）鞘醇磷脂②结构卵磷脂模式图2）胆固醇（cholesterol）中性脂、双性分子分布:提高脂双层的力学稳定性，调节脂双层流动性，降低水溶性物质的通透性。3）糖脂（glyco