放射性同位素产品的研制及质量控制

•第十一章放射性同位素产品研制与生产的质量控制•-、概述•产品质量决定于产品生产的全过程，影响质量的全部因素都应处于受控状态。市场调研、产品研制开发、采购、生产制造、检验和试验、包装与贮存、销售、运输、安装、技术维护和服务、用后处置等均应实现全面控制，使之形成一个能够稳定生产优质产品的体系。•本章仅就放射性同位素产品研制和生产过程的质量控制，以及放射性药物、放射免疫分析试剂盒、密封放射源和放射性标准物质等主要产品的质量控制作扼要介绍。•(一)研制中的质量控制•研制中的质量管理就是对各阶段进行有效的质量控制。•应在研制的各个阶段设立质量控制点（见表11.1)，控制要求简述如下。•市场调研•任何产品的研制均须考虑满足顾客现实和潜在的要求。市场•调研的目的是全面和准确地了解与掌握顾客的需要，以开发出适应市场需要的具有一定质量水平的产品。市场调研包括经营政策调研（如国家产业政策和法令）9国内外技术水平、技术关键及发展趋势；市场需要量及经济效益预测；市场竞争对象情况等。•项目可行性分析及其论证•研制产品可行性分析报告包括目的和意义、国内外发展状况、研制产品技术方案可行性、市场需求、社会经济效益和风险估计等内容，经论证确认后，可作为编制项目建议书或合同的依据。•项目建议书（合同）及其评审•在编制项目建议书或合同时，要充分考虑顾客对研制产品的要求（包括技术和文件等）。必要时，作为合同内容的一部分，发包方还可提出有关文件资料以及研制产品验收大纲。上述项目建议书或合同经评审确认后作为研制（设计）的输人。•项目策划•包括研制方案的确定，研制过程各阶段实施进度和相应的评审、验证控制安排、资源配置要求、成果形式和鉴定（验收）方式等内容。项目策划的结果形成研制产品计划任务书，经评审确认批准后实施。•研制过程•在确定研制方案时，要应用现代统计技术进行最优化选择；对投人较大、又有风险的项目，还应作风险分析，并采取必要的预防措施；在研制过程的各阶段，都要按研制产品计划任务书的安排进行评审、验证和确认等控制并形成文件，直到项目任务完成为止。其间，还要重视有关产品、技术和市场信息的收集、整理和分析。•研制产品鉴定（验收）和确认•研制产品鉴定（验收）是对研制最终成果进行评价。研制产品最终成果包括研制产品样品（或样机）、设计和加工图纸及资•料、制作过程工艺规范、制作过程控制和检验方法、产品标准、原材料、仪器设备及零部件采购清单等实物和文件资料。在鉴定时，要对照合同规定的要求逐一进行评定以形成鉴定结论作为发包方确认的依据。•对放射性同位素产品的研制，还应针对包括辐射防护、研制产品制作过程可能产生的三废及其对环境影响和包装运输要求等特点进行有效的质量管理。•(二)物资采购的质量控制•物资采购是生产活动的一个重要组成部分，外购物资质量直接影响产品的质量，因而必须重视采购质量控制。•采购质量控制的主要内容是：•编制采购文件，明确规定对采购物资的要求。例如，放射性产品生产中靶材料与特种试剂的纯度要求；•选择合格的分承包方；•明确质量保证要求和验证方法；•在合同或协议中规定解决争端的办法；•制定检验程序，作好检验记录；•加强人库物资的质量控制。•(三)生产过程的质量控制•生产过程的质量控制是对从原材料进厂到最终成品的整个生产过程实施的质量控制，其目的是对影响质量的诸因素（人、机、材、法、测量及环境）进行有效的控制，以确保生产出符合研制（设计）和规范要求的产品。生产过程应重点开展如下控制活动。•物资的控制•主要是在产前、生产过程、流转和贮存等各环节中对物资的质量和数量进行控制，确保不合格物资不投产。在生产过程中要注意标识和记录，以便需要时进行质量追踪。•设备的控制•生产中使用的所有设备必须进行严格控制，做到合理使用，精心保养，定期检查，及时维修，保证设备的正常运行，必要时尚需对计算机软、硬件进行质量控制。•关键工序的控制•关键工序（含特殊工序）对产品质量会产生重大影响，应按照工序质量控制设置的原则，设立工序控制点进行重点控制，未设控制点的特殊工序，必须对工序因素进行多次验证，包括对人员、设备和工艺做必要的认可、检验和记录。•计量器具和测试设备的控制•计量器具和测试设备控制的要求是确保测试示值的准确、一致和可靠。重点应控制量值传递的准确和统一，抓好周期检定，保证准确性和精密度符合要求。例•如，放射性活度测量装置就必须满足上述要求。•文件控制•生产过程使用的技术文件和管理文件要严格控制，确保齐全、正确、统一和清晰，严防使用失效和作废文件。•验证状态的控制•原材料、外购外协件、半成品和最终成品，应通过检验或试验进行验证，并用印记、标签等标记方法对待检•验、已检验合格、已检验不合格、已检验待下结论等四种验证状态作出标识，以便实施质量追踪。•工艺更改控制•工艺文件更改必须按照一定程序和审批权限进行，要说明更改的理由和内容，并通知有关部门和生产班组，更改效果应进行评价，作好记录。•不合格品的控制•为了对不合格产品进行有效控制，应制订不合格品控制程序，按程序实施下述控制：对不合格产品的鉴别、标识、记录、隔离、评审和处置，并查找原因，采取纠正措施，以防再次出现不合格。•生产环境的质量控制•生产现场与产品质量相关的环境因素主要是：•物理环境:温度、湿度、噪声、辐射水平等；•化学环境:粉尘、有害气体等；•作业环境：卫生、文明生产、安全生产、放射性污等；•心理环境:操作者的情绪、责任心、价值观念、人际关系等。•温度和湿度的控制应满足操作者舒适及产品的特定要求。噪声、振动、粉尘和有害气体浓度必须控制在国家规定的范围内，例如生产针剂放射性药品的车间，必须进行空气净化。生产场所应当洁净，做到文明生产，要特别注意辐射安全。由于个人或社会因素导致的心理环境影响要采取必要措施，缓解心理压力，增强抵御心理环境影响的能力。•(四)最终产品的质量检验•最终检验是全面考核产品质量是否满足规定要求的重要环节，检验记录是向需方提供产品符合技术要求的重要证据。因此，必须依据产品技术标准对成品进行严格检验或试验，保证每件(批）产品在全部质量特性值检验合格后方出厂。•最终检验的控制要点是：•(1)详细制订产品最终检验或试验的作业指导书，并严格按规定进行检验；•按产品的特点和生产性质正确选择抽样方法：全检、分批抽样或连续抽样；•用于检验或试验的仪器设备应满足测量要求，并处于正常工作状态；•检验或试验结果应作详实记录，并及时将信息反馈到有关部门与单位。•(五)生产后活动的质量控制•生产后活动是指贮存、交付、安装和服务等活动。他们都是生产经营必不可少的环节，每一环节对产品质量都有直接影响，需进行有效控制。搬运和包装也会对产品质量产生影响。上述活动质量控制的重点是制订程序文件。•搬运与包装的质量控制•搬运控制：根据产品特点，选用合适的搬运设备和工具，并采取防护措施，防止损坏、污染、丢失和温度等环境因素的影响；保护产品标识和标志。•包装控制：根据产品特点确定具体包装的形式。结构和材料，包装设计、加工质量应能保护产品；放射性物质包装应符合GB11806的规定；内、外包装应有明显标志。•贮存控制•贮存场所与条件应满足产品特性的相应要求（如温度、湿度、通风），防止在交付前损坏或变质。产品出、人库和保管应按有关规定进行。贮存产品应有标识，不同品种和状态的产品分区合理存放，做到贮存记录准确、完整、帐物相符。贮存时间较长的产品应进行监控，如定期检查并作好记录。短半衰期产品应尽量减少贮存时间；过期失效产品应及时按规定处理。•交付控制•在产品交付顾客使用的各个环节中，应制定出保护产品质量的规定，并贯彻实施。例如，产品交付前，应采取适当防护与隔离措施，以防损坏和误用；放射性产品要注意辐射防护；交付前应对产品包装、辐射水平监测证明、说明书及相应标志等逐一检查。合同规定在现场交付的产品，应指派专人负责在•指定地点的交付工作，并保证交付质量。•安装控制•应制定指导用户正确安装的文件，必要时应附有安装图，明确产品安装方法、要求和有关注意事项。•5.售后服务与跟踪•售后服务主要是及时满足顾客在使用过程中的服务要求，例如提供产品使用说明书，及时提供备品配件，举办顾客培训班，介绍使用方法，提供技术咨询和技术服务，定期访问用户，收集分析质量信息。为了能及时掌握产品特别是新产品出现的缺陷、故障等质量信息，应建立使用中的质量反馈系统，及时通报有关职能部门，并进行评审，以便采取纠正预防措施。•二、放射性药物的质量控制•放射性药物的质量直接影响诊断或治疗效果，应严格进行控制。•放射性药物研制和生产的质量管理，应以第一节所述•原则为基础，并根据药物的特点，严格执行《药品生产质量管理规范》（GMP)，以保证药物的有效性和安•全性。•(一)放射性药物有效性与安全性•一种较理想的放射性药物，应能正确地诊断疾病或者对疾病有明显的治疗作用，同时毒、副作用很小。换言之，必须具有足够的有效性与安全性。为此，在药物设计时，要充分考虑放射性药物的核物理性能与生物学性能。•1.理想的物理和化学性能•为了保证诊断与治疗的有效性与安全性，放射性药物要具有优良的核物理性能。•(1)辐射类型与能量合适•诊断用放射性药物其核素发射的射线应是能量为100〜300keV的γ射线。因为）射线穿透力强，能在体外探测到，且致电离效应小，在体内引起的辐射损伤小。例如SPECT显像和γ照相动态观察均采用发射γ射线的放射性药物；正电子湮没时放出•0.511MeV的光子适于PET显像，所以正电子药物亦是优良的诊断药物。•就治疗目的来说，应能在最短时间内将最多的能量沉积在病变部位，同时使正常细胞免受不必要的辐射损伤。因此，在治疗核医学中应用的主要是那些发射粒子的放射性药物，发射俄歇电子的药物正在探索研究中。它们在局部病变组织中能产生较大的电离辐射生物效应，并具有一定的射程保证其作用范围，对病变组•织进行集中照射时，不会对稍远的正常组织造成明显的损伤。α粒子的电离生物效应比β—粒子强得多，用于治疗更为有利，正引起研究者的关注。•半衰期适当•临床诊断一般在数小时内完成，放射性药物其核素半衰期以几小时为宜。短寿命核素的优点是:一次可注人较高活度的药物，使显像质量和测量准确度提高；短期内可重复检查；污染和废物处理较容易，但半衰期太短，使•用时间会受到限制。如果半衰期过长，将增加受检者不必要的辐射剂量，而且会增加污染和废物处理的困难。•治疗用放射性药物其核素半衰期，不能太短也不宜太长，一般为几天至十几天。•纯度高•放射性药物可能因制备过程和辐射分解而存在放射性核素杂质、放射化学杂质及化学杂质。放射性核素杂质可能干扰活度测量和显像结果，增加病人辐射剂量;放射化学杂质将降低靶/非靶器官的比值，影响显像质量或治疗效果，并增加辐照剂量;化学杂质可能降低标记率，影响药物的体内分布，还可能产生对人体的有害反应以及药物学或者毒性作用。因此，药物纯度是影响有效性与安全性的重要因素。•优良的生物学性质•良好的定位性能•放射性药物应能特异地浓集于特定的靶器官或病变部位，使靶/非靶器官放射性比值高，即定位性能好，这无论对诊断还是治疗都是重要的。•体内滞留时间适应诊断或治疗目的•对于诊断而言，除血池显像剂等少数例外，在保证完成诊断的条件下，放射性药物在体内滞留的时间一般越短越好，以减少受检者的辐射吸收剂量。当靶器官不是肝脏和肾脏时，放射性药物应尽快排除体外，以使肝胆和泌尿系统不显影或显影不明显，减少对靶器官或组织影像的干扰。•为了达到治疗目的，放射性药物应在病变部位滞留一定的时间，使累积剂量达到治疗所需要的水平。•药物稳定性好•放射性药物的稳定性，对保证其有效性和安全性至关重要，因为放射性药物的分解将导致下述后果（2）•引起药物生物学行为（生物分布）的改变；•导致器官和全身剂量增加等副作用；•使胶体类药物颗粒的均勻性改变；•造成药物溶液颜色改变；•产生杂质，如放射性核素从标记化合物上解离；•与容器发生吸收-吸附作用。后果之一是，使放射性浓度改变；•由于微生物存在，未灭菌的放射性药物会导致人体发热。•因此，一种新的放射性药物的稳定性研究特别重要。在研