2 动脉粥样硬化研究得新进展 王素香

脑动脉粥样硬化的研究进展王素香首都医科大学附属北京天坛医院北京市脑血管病抢救治疗中心卒中：多严重的问题•全国病例700万•每年新发病历250万•每年死于卒中150万•2/3留下残疾全国第二位死亡原因14.85%对人性的剥夺•偏瘫•失语•麻木•偏盲•忽视•情感异常•吞咽困难•卧床•痴呆人的本性在于脑的功能，失去了脑的功能便失去了人的本性，只有恢复脑的功能才能才能恢复人的本性。乔治布什脑的十年(DecadeofBrain)1990以时间计算•每12秒有一个中国人发生卒中•每21秒有一个中国人死于卒中卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血•脑出血•蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞•心房纤颤•瓣膜病•心室血栓•其他隐匿性卒中其他不常见原因•血栓前状态•夹层•动脉炎•偏头痛/血管痉挛•药物滥用•其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%动脉粥样硬化性疾病是人类生命的头号杀手22.319.312.69.796.3051015202530动脉粥样硬化性疾病感染肿瘤外伤肺部疾病AIDS病死率(%)TheWorldHealthReport2001.Geneva.WHO.2001.动脉粥样硬化性血栓形成明显缩短生命AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy.PeetersA,etal.EurHeartJ.2002;23:458-466.Atherothrombosisreduceslifeexpectancybyaround8-12yearsinpatientsagedover60years1YearsAverageRemainingLifeExpectancyatAge60(Men)048121620HealthyHistoryofAMI-9.2yearsHistoryofCardiovascularDisease-7.4yearsHistoryofStroke-12yearsUnstableanginaMIIschemicstroke/TIACriticallegischemiaIntermitentclaudicationCVdeathACSAtherosclerosisStableangina/Intermittentclaudication动脉粥样硬化性血栓形成:全身性、进展性的过程ThrombosisAdaptedfromLibbyP.Circulation.2001;104:365-372.动脉粥样硬化的主要临床表现Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.短暂性脑缺血发作心绞痛:•稳定性•不稳定性缺血性卒中心肌梗死周围动脉病变:•间歇性跛行•静息疼痛•坏疽•坏死动脉粥样硬化性脑梗死•1995年，美国心脏协会动脉粥样硬化性血管病委员会（CommitteeonVascularLesionsoftheCouncilonArteriosclerosis,AmericanHeartAssociation）将动脉粥样硬化病灶分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型。Media–Tlymphocyte–Macrophagefoamcell(tissuefactor+)–“Activated”intimalSMC–NormalmedialSMCFibrouscapIntimaLipidcoreLumen动脉粥样硬化斑块的结构经典易损斑块的特点1.薄纤维帽2.大量巨噬细胞浸润3.平滑肌细胞变少4.大脂质核5.无明显狭窄斑块破裂Plaquerupture1斑块糜烂Plaqueerosion2栓塞机制的基础:易损斑块Atheroscleroticplaqueoftheleftcarotidartery•(A)Notemildatheroscleroticnarrowing,smallluminalthrombus(arrow)awayformthesiteofruptureofathinfibrouscap(largearrow)withunderlyingnecroticcore(nc).•(B)High-powerviewofthethrombus(th)awayfromthesiteofplaquerupture脑动脉粥样硬化的临床分期(天坛医院)1.IMT增厚2.斑块形成3.血管重构4.血管狭窄5.完全闭塞Invivonormalcarotidartery:transverseimageobtainedwithECG-gatedT1-weightedfastspinechosequenceCharacterizationofatheromacompositionusinghigh-resolutionMRI阳性重构CulpritLesionEEMContourProximalReferenceProximalReference动脉血管重构的类型Schoenhagenetal.Circulation2000;101:598-603阴性重构CulpritLesionEEMContourRemodelingRatio(RR)=EEMarealesion/EEMareaproximalreferenceNegativeRemodelingRR0.95PositiveRemodelingRR1.05阳性重构RemodelingIndex=18.9mm214.9mm2=1.27ProximalReferenceLesionEEM=14.9mm2EEM=18.9mm2阴性重构ProximalReferenceLesionEEM=16.0mm2EEM=11.5mm2RemodelingIndex=11.5mm216.0mm2=0.72动脉狭窄期动脉闭塞期脑动脉粥样硬化引起卒中的机制血流动力学斑块破裂混合机制分水岭梗死边缘带梗死患者，女性，57岁，突发言语不利4天。MRI-TW2及FLAIR上显示边缘带梗塞。DSA示显左侧大脑中动脉闭塞。微栓塞：动脉-动脉脑动脉粥样硬化的临床分期IMT增厚斑块形成血管重构血管狭窄血管闭塞阳性重构CulpritLesionEEMContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagenetal.Circulation2000;101:598-603阴性重构CulpritLesionEEMContourRemodelingRatio(RR)=EEMarealesion/EEMareaproximalreferenceNegativeRemodelingRR0.95PositiveRemodelingRR1.05阳性重构CulpritLesionEEMContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagenetal.Circulation2000;101:598-603阴性重构CulpritLesionEEMContourRemodelingRatio(RR)=EEMarealesion/EEMareaproximalreferenceNegativeRemodelingRR0.95PositiveRemodelingRR1.0512345栓塞性事件血流动力学事件LDL化学修饰LDL化学修饰Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化修饰型LDL的变化00.511.5病例组ox-LDL01020304050病例组LDL-CIC02468病例组Gly-LDL00.020.040.060.080.1病例组Gly-ox-LDL化学修饰LDL与颈动脉狭窄的相关性0.690.310.140.1100.20.40.60.8ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CICr***Ox-LDL的随龄变化05101520253035404550出生(0岁)0-10-20-30-40-5060-70-age(years)ox-LDL(ug/dl)LDL和修饰型LDL的受体ScavengerReceptorOx-LDLLDL相关受体基因表达测定方法血单个核白细胞提取RNA逆转录制备cDNAPCR扩增DNA琼脂糖电泳定量和计算颈动脉粥样硬化LDL相关受体的变化00.10.20.30.40.50.60.7LDLRCD36AS组对照组清道夫受体与狭窄程度及ox-LDL的相关性R=0.4381P=0.0085CD36=0.3539+0.0072ASR=0.2900P=0.0182CD36=0.3343+0.173OxLDL结论•LDL化学修饰是颈动脉粥样硬化发生重要因素，这个因素的作用强于血的TG、LDL和TC•在所有化学修饰中，氧化修饰的作用更为明显O2-O2-多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层什么是ox-LDL?LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792NativeLDLox-LDL结合慢结合快氧化和过氧化介质Cu2+,Fe2+,氧化酶催化内皮细胞平滑肌细胞单核细胞产生LDL-RSR-A表达减少功能下调表达增加功能上调巨噬细胞吸烟运动饮食药物血压DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较内皮细胞内膜RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.LDLLDL管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞氧化修饰LDL细胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A高脂血症细胞因子【ox-LDL在AS形成过程中的角色】OX-LDL作用文献诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强组织因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)诱导IL-1,IL-8表达Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)促进Ca++细胞内流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)激活核转录因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)OX-LDL在动脉粥样硬化的危害作用其他可产生脂毒性的脂蛋白氧化低密度脂蛋白(ox-LD