第33章 子宫平滑肌兴奋药和抑制药

第三十三章子宫平滑肌兴奋药和抑制药药学院药理学教研室牛秉轩Tel:3029101学习要点1.掌握缩宫素的药理作用和临床应用。2.掌握麦角生物碱的药理作用和临床应用。影响子宫收缩功能的药：雌激素、孕激素、雄激素兴奋药缩宫素麦角生物碱前列腺素抑制药β2受体兴奋药钙通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制药第一节子宫平滑肌兴奋药Oxytocics是一类选择性直接兴奋子宫平滑肌的药物。作用强度与子宫的生理状态及所用剂量不同。节律性收缩—催生、引产强直性收缩—产后出血及产后子宫复原缩宫素Oxytocin(催产素pitocin)【来源】自身合成：垂体后叶激素，9肽缩宫素：二者只有3位和8位AA不同；加压素：有一定交叉性但又各具特点。人工合成：缩宫素提取：猪、牛垂体缩宫素（半-酪-异-谷·NH2-门·NH2-半-脯-亮-甘·NH2）加压素（半-酪-苯-谷·NH2-门·NH2-半-脯-精-甘·NH2）。因此它们的作用既有各自的特点，又有一定的交叉，即缩宫素有较弱的抗利尿和加压活性，而加压素也有轻微的兴奋子宫作用。缩宫素（Oxytocin）半衰期(t1/2)较短,多在5～12分钟之间可透过胎盘大部分经肝、肾破坏【体内过程】口服无效，鼻、口粘膜可吸收i.m.3ˊ—5ˊ起效维持20ˊ—30ˊi.v.快、短t1/25ˊ—12ˊ【药理作用及机制】1.子宫：直接兴奋子宫平滑肌，↑收缩力（1）小剂量：2—5U1U=2μg纯缩宫素呈节律性收缩，子宫颈松弛，同正常分娩（2）大剂量：5—10U对宫底、宫颈产生同等持续强直性收缩。雌激素↑子宫对催产素的敏感性，孕激素↓其敏感性。妊娠期：孕激素水平由高→低雌激素水平由低→高子宫浆膜有缩宫素受体，不同妊娠期，受体密度不同。缩宫素（Oxytocin）与剂量和子宫部位有关：小剂量（2~5u）作用大剂量（5~10u）作用①缩宫素+受体与G蛋白偶联→激活磷脂酶C→促进磷酸肌醇生成→↑胞质中Ca2+→收缩↑②作用于子宫内膜和蜕膜受体→促进P.G合成和释放P.G兴奋子宫，宫颈变软，展平及扩张。2.其他：血管：大剂量有短暂扩血管作用（直接）乳腺：兴奋乳腺小叶导管上皮→促进排乳【临床应用】1.催产和引产：正常胎位，头盆相称，无产道异常的宫缩无力者的滞产—催生死胎、过期妊娠、严重心脏病、TB、需中止妊娠—引产2—5U/500mlN.S8—10gtt/min≯40gtt/min！！！也可用电子泵调控，密切观察。2.产后止血产后大出血时，s.i.、i.m.，5—10U胎盘娩出后方可用。因作用时间短，加用麦角，或缩宫素静滴维持，也可鼻腔给药。【不良反应及注意事项】严格掌握剂量和适应证：防窒息、子宫破裂严格掌握禁忌证：凡产道异常，胎位不正，头盆不称，前置胎盘，三次妊娠以上的经产妇，有剖宫史者禁用。严格控制速度和胎心音变化。过敏：人工合成品少提取物多见大剂量出现抗利尿作用；输液过多过快，致H2O、Na+潴留。臀位横位胎位不正禁忌症(Contraindication)头盆不称和前置胎盘大胎儿小骨盆边缘型前置胎盘中央型前置胎盘禁忌症(Contraindication)垂体后叶素Pituitrin含缩宫素及升压素，多为提取的粗制品，纯度不高加压素用于治疗尿崩症及肺咯血。催生引产作用由缩宫素取代。麦角生物碱认识于2000多年前临床应用400余年包括：1）氨基酸麦角碱类：（肽生物碱）麦角胺ergotamine麦角毒ergotoxine2）氨基麦角碱类：（胺生物碱类）麦角新碱ergometrine甲基麦角新碱methylergometrine麦角酸和麦角新碱的化学结构麦角生物碱的分类和作用受体：【药理作用】1.兴奋子宫麦角碱类能选择性地兴奋子宫平滑肌，其作用也取决于子宫的机能状态，妊娠子宫对麦角碱类比未妊娠子宫敏感。在临产时或新产后则最敏感。与缩宫素的不同，它们的作用比较强而持久，剂量稍大即引起子宫强直性收缩，对子宫体和子宫颈的兴奋作用无明显差别，因此，不宜用于催产和引产。麦角新碱的作用最快最强。垂体后叶素与麦角新碱对人子宫的作用A．分娩开始数小时后子宫的活动及肌注垂体后叶2U对子宫活动的促进作用B．分娩七天后子宫的活动及口服麦角新碱0．2mg对子宫活动的促进作用。2、血管：麦角胺及麦角毒可收缩末梢血管大剂量可损伤血管内皮→肢端干性坏疽麦角胺可↓脑血管搏动幅度，缓解偏头痛3、阻断α受体(氨基酸麦角碱类)使肾上腺素作用翻转，中枢抑制作用【临床应用】1.子宫出血缩宫素麦角类作用强度强、与剂量有关强维持时间短久宫底节律性收缩强直收缩宫颈松弛同等收缩用途催生、引产、产后出血产后复原子宫出血、产后复原偏头痛禁用于催生引产不良反应损害血管内皮，不宜久用产后或其他原因导致出血：麦角新碱口服，0.2—0.5mg/次im、iv0.1—0.3mg/次1—2次/日2.子宫复原：麦角流浸膏3.偏头痛：麦角胺可用于诊断与治疗，有效率达90%与咖啡因和用效果更好1—2mg/次≯6mg每周≯10mg注射只给0.25—0.5mg冬眠合剂：二氢麦角胺具有抑制中枢，舒张血管，降低血压作用，冬眠合剂成分【不良反应】1、伴有妊娠高血压者慎用；2、过敏；3、损害血管内皮：可致血拴、坏疽；4、禁用于催生引产；5、血管硬化及冠心病患者忌用。前列腺素Prostaglandins从羊精囊中提取故名，现人工合成作用广泛，成分复杂，对心血管、呼吸、消化、生殖等均有作用用于兴奋子宫的有:地诺前列酮dinoprostonePGE2地诺前列素dinoprostPGF2α硫前列酮sulprostone卡前列素carboprost【药理作用】对妊娠各期子宫均有显著兴奋作用分娩前更敏感。PGE2、PGF2α对初、中期作用缩宫素对子宫的兴奋作用同生理性收缩同时使宫颈松弛【临床应用】早、中期流产、足月引产早期流产：20mg/次，隔3—5h/次，17h起效过期妊娠、葡萄胎、死胎引产、羊膜腔内给药卡前列素：用于产后顽固性出血特点:作用强,为PGF2α的10倍。作用时间长用量小，安全、简便方便，静滴、阴道内、宫腔内、羊膜腔内给药【不良反应及注意事项】1、消化道兴奋症状；2、PGF2α可兴奋支气管平滑肌，哮喘者不宜用；3、PGE2可↑眼压，青光眼者不宜用；4、引产时的禁忌症和注意事项同缩宫素。第二节子宫平滑肌松弛药硫酸沙丁胺醇利托君：专为子宫松弛药而开发硫酸镁钙通道阻滞药：硝苯地平Questions1.缩宫素的药理作用和临床应用。2.麦角生物碱的药理作用和临床应用。