药物合成反应-第五章重排反应

第五章重排反应AWBABWA:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团•分类:•离子型机理（亲核重排,亲电重排）•自由基重排•周环机理重排（σ-键迁移重排）CXCCXC第一节重排反应机理亲核重排：基质分子在亲电试剂的作用下，迁移基团带着成键电子对从一个原子迁移到另一个缺电子即带有正电荷的原子上；亲电重排：基质分子在亲核试剂即碱的作用下，迁移基团以正离子形式迁移到富电子即带有负电荷的原子上；游离基重排：基质分子在游离基的作用下，迁移基团带着单电子迁移到带单电子的原子上σ键迁移重排：基质分子中与π体系相连的单键迁移到一个重新组合的π体系中的新的位置上，在周环反应一章讨论。一、电子反应机理1.亲核重排亲核重排反应一般都包含着基质分子中的一个基团从碳原子上迁移到邻近仅有六个价电子的原子上的重排。其反应过程包括下列三个步骤：首先是反应基质在亲电试剂的作用下形成缺电子中心(Ⅰ)然后是该中心邻位碳原子上的基团带着成键电子对迁移到这个缺电子中心上而形成新的并且比较稳定的缺电子中心（Ⅱ）最后与反应体系的负性部分结合生成重排取代产物或失去质子生成重排消除产物(Ⅲ)。从而实现整个反应的完成。E—_重排::CCAYZHCCAZHCCAHZ（Ⅰ）（Ⅱ）Y其中Z=C、H、X、N、S、O，A=C、N、O。HNu_—+_CCAHZCCAHZYCCAHZNuCCAZ（Ⅱ）Y在上述重排反应中，由于Z是带着成键电子对（显示亲核性）向相邻原子A上迁移，而A必须是一个缺电子的被进攻的中心，故亲核重排反应又称为缺电子重排或称1,2－迁移重排。缺电子中心可以是碳正离子、碳烯、氮烯以及氮正离子等，其中以形成碳正离子和氮烯缺电子中心最为重要。迁移基团带着一对成键电子向缺电子的原子上的迁移CH2CH3CCH3CH3NH2HNO2/H-N2CCH2H3CCH3CH3CCH2H3CCH3CH3H2O-HCCH2H3CCH3CH3OH在该重排中，迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。CCH3CH3CH3CH2NH2HNO2/HN2+CCH3CH3CH3CH2+亲核重排CCH3CH3CH3CH2+H2OH+CCH3CH3CH3CH2OH甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移，生成新的仲碳正离子，在此过程中，可以将迁移甲基看作是亲核试剂。2.亲电重排基质分子在亲核试剂（碱）的作用下，迁移基团Z（具有亲电性）不带着它的成键电子对（把电子对留给与之相连的原子）而移位到相邻的即作为重排终点的碳负离子上的反应称为亲电重排反应。该类重排是包含产生负离子中间体的重排。亲电重排反应要比前面所讨论的亲核重排反应少见得多，但其基本原理都是1,2－迁移。在亲电重排反应中，首先形成一个富电子的反应中心（通常为碳负离子），然后再重排成更稳定的富电子反应中心，后者与反应体系里的正性部分结合而得到重排产物。BCYZY+—BCZCBZ::E+带正点荷的迁移基团向富电子的原子上的迁移H2COCH3PhPhLiHCOPhCH3CHOPhCH3H3OCHOHPhCH3二、自由基重排机理游离基是高度活泼的中性中间体，其重排反应远没有亲核重排和亲电重排那么普遍，但重排的基本原理都是相似的，即首先必须在一定的条件下产生一个游离基，然后迁移基团带着一个孤电子迁移到终点产生一个更稳定的游离基，后者进一步反应而形成产物。CZCCCZ产物CCH3CH3CH2PhCHO(t-BuO)2CPhCH3CH2H3CCCH3CH3CH3PhCCH3CH2H3CPhHCCH3CH2H3CPh自由基中迁移基团带着一个电子进行迁移生成新的自由基CClClClCH=CH2BrCClClClCHCH2BrCClClCHCH2BrClBr2CClClCHCH2BrClBr+Br另外，还有一种重排反应不受催化剂的影响，其重排过程不存在离子型或自由基型中间体，W－A原子间σ键的断裂与W－B原子间新σ键的形成为一协同过程，这种重排成为σ迁移重排。Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮－二苯基乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排、Arndt-Eister反应第二节碳原子到碳原子重排1.反应通式一、Wagner-Meerwein（瓦格纳尔－梅尔外因）重排定义：在质子酸或Lewis酸催化下生成的碳正离子，烷基、芳基或氢从一个碳原子通过过渡态迁移至相邻带正电荷碳原子的反应称Wagner-MeerweinRearrangement。2.机理3.影响因素•重排的Drivingforce是生成更稳定的碳正离子（Carbocation）。除醇外，卤烃、胺类及烯烃等均可发生Wagner－Meerwein重排。（1）卤代烃的Wagner-Meerwein重排4.应用特点CCH3CH3H2CH3CBrAlBr3-AlBr4CCH3CH3CH2H3C1,2-烷基迁移CCH3H2CH3CCH3CCH3CHH3CCH3CCH3H2CH3CCH3BrAlBr4-H（1）卤代烃的Wagner-Meerwein重排CH3CCH3CH3CHCH3BrSN1CH3CCH3CH3CHCH3CH3CCH3CHCH3CH3ProductStablecation4.应用特点CH3CCH3CH3CHPhSN1CH3CCH3CH3CHPhBrProductCH3CCH3CHPhCH3CH3O＞＞＞ClCH2=CH＞R3C＞R2CH＞CH3＞HStablecationMigratoryorderofthemigrationgroups（2）醇类的Wagner-Meerwein重排H+CH3CCH3CH3CH2OHH2OCH3CCH3CH3CH2OH2CH3CCH3CHCH3HCH3CCH3CH2CH3ClCl-HCH3CCH3CHCH3CH3CCH3CH2CH3AdditionofanucleophileLossofaprotonMorestableWagner-Meerwein重排反应是俄国化学家G·Wagner于1899年研究双环萜莰醇在Lewis酸作用下脱水时发现的。莰醇有两个异构体，即莰醇和异莰醇，它们在脱水时不能得到直接脱水产物冰片烯，而是得到经过碳骨架重排的烯烃——莰烯：CH3H3CHOHH3CCH3H3COHHH3CCH3H3CH3CH3CH3CH2CH+H+莰醇冰片烯异莰醇莰烯异莰醇的消除－重排反应历程如下式所示：CH3H3COHH3CH+CH3H3COH2H3CH2OCH3H3CH3CCH3CH3CH3CH3CH3H2CH+异莰醇莰烯旋转——在上述反应中，首先是异莰醇被质子化以造成一个好的离去基团（H2O），然后通过环的迁移并同时置换出水分子而发生重排，此时所形成的叔碳正离子中间体失去一个质子形成莰烯。1922年，德国化学家H·Meerwein为了解释上述反应首先提出了碳正离子重排的理论，并将此项研究推广到可以进行这种重排的各种有机分子，因此Meerwein被誉为“现代碳正离子化学之父”。在甾族化合物系列中也可以发生同类的重排：CH3OHABH+H2OCH3CH3AB519—C19甲基迁移到C5－B侧使A－B由反式并环变为顺式，这个过程叫做Westphalen重排。（3）烯烃化合物的Wagner-Meerwein重排CH2CH3CH3CH3H3CCH3CH3CH3TsOHC6H5CH3CCH3CHCH3CH3CH3CCH3CHCH3ClCH3H+CH3CCH3CCH3CH3Cl—CH3CCH3CH3CHCH3CCH3CH3CHCH3CCH3CHCH3CH2CH3CH3ClHClClCH3:～（4）胺类化合物的Wagner-Meerwein重排CH3CCH3CH2CH3OHCH3CCH3CH2NH2CH3HNO2-N2CH3CCH3CH2CH3CH3CCH3CH2CH3H2O-HH3COHHH3COHNaNO2/HOAcH3CONH2CH2NH2HNO2-N2CH2H2O-HCH2OHOH+CH2+-H二、Pinacol重排1.反应通式定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水，重排成醛或酮的反应称Pinacol重排。CR2OHCR1R1R2OHHCOCR1R2R2R1R1,R2=Ph,CnH2n+1,H2.机理Step1Step21,2-亲核迁移R1CR2OHCR3R4OHHR1CR3R4R2COHR1CR2OHCR3R4R1COHCR3R4R2Rearrangement-HR1CR3R4R2COStep3去质子Notes:(1).哪一个羟基脱水是由所形成的碳正离子的稳定性所决定；(2).哪一个基团迁移则由基团的迁移能力、进攻时的立体化学及产物稳定性多方面因素所决定。（1）碳正离子的稳定性•theproductisusuallyformedviathemoststablecarbocationintermediatewhentheglycolsubstrateisunsymmetrical;3.影响因素OC5H11OCH2CCH2OHMeOHTsOH/C6H6OC5H11OCH2CHCHOMe80%酸性条件:叔羟基先质子化离去(C6H5)2CC(CH3)2OHOH(C6H5)2CC(CH3)2OH(C6H5)2CCCH3O(C6H5)2CC(CH3)2C6H5CC(CH3)2C6H5（主要产物）（次要产物）（Ⅱ）（Ⅰ）H+－H2OC6H5～:CH3～－H+:OHCH3O－H+(Ⅰ)比(Ⅱ)稳定重排方向取决于碳正离子的稳定性(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2OH(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CCC6H5OCH3O-C6H4CC(C6H5)2C6H5C6H4-OCH3（次要产物）（主要产物）H+，H2O—C6H5～，H+—CH3O-C6H4～，H+—::||OOHOHOH（2）立体化学因素的影响OHCH3OHCH3HOH2CH3OHCH3-HCH3CH3OCH3OHOHCH3HCH3OHOH2CH3CH3OHCH3-HCH3COCH3（3）反应条件的影响反应条件不同时，对迁移的趋势也有一定的影响。例如：(C6H5)2CCCH3OHCH3OH(C6H5)2CCOCH3C6H5CCC6H5CH3CH3O醋酐ZnCl2CH3（主要产物）（主要产物）H2SO4冷HCCPhOHPhOHCH3HCl(g)25oC,3hCCPhOPhHCH390%HCCPhOHPhCH3-H2OHCCHPhOHPhCH3-HOSO2ArCH3HOHCH3H3CtBuOKHOHCH3H3CCH3（4）迁移基团的迁移能力：在β－碳原子上可迁移的基团中，总是亲核性强或对于亲电试剂比较活泼的那个基团优先发生迁移。当可迁移的基团为芳基、烷基或氢时，往往芳基优先烷基优先氢迁移，并且芳基上有供电子基时更有利于迁移。C6H5CCC6H5OHOHCH3CH3C6H5CCC6H5OHCH3CH3C6H5CCC6H5OCH3CH3C6H5CCCH3OCH3C6H5（主要产物）（次要产物）H+H2O—CH3：～—H+C6H5：～H+—(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2OH(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CCC6H5OCH3O-C6H4CC(C6H5)2C6H5C6H4-OCH3（次要产物）（主要产物）H+，H2O—C6H5～，H+—CH3O-C6H4～，H+—::||OOHOHOHp-CH3C6H4CCC6H5C6H5OHOHC6H4CH3-p(p-CH3C6H4)2CCC6H5OC6H5(C6H5)2CCC6H4CH3-pOC6H4CH3-pH+（94%）（6%）|||C6H5:～p-CH3C6H4:～H2O—迁移基团相对的活性次序大致为：C6H5(CH3)3CCH3CH2CH3H＞＞＞＞CH3OCH3OCH3ClOCH3＞＞＞＞＞（空间位阻）(CH3)2CH—＞能提供电子的基团优先迁移：CH3OCH3C6H5ClV