Mitsunobu-反应

1.前言1967年，OyoMitsunobu报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中。2．醇的翻转在Mitsunobu反应中，DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaineintermediate），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过SN2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0oC到室温，大部分基团都不会影响反应。但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaineintermediate）夺取，反应不能进行。低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂。最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现。1991年，EliLilly的化学家Martin和Dodge发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效。Buszek和Jeong据此合成了OctalatinA和B的前体。p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除6。所以，在Mitsunobu反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N,N,N’,N’-tetramethylazodicarboxamide)和三丁基膦的体系效果比较好。分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸。磺酸类化合物也能参与Mitsunobu反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物。3．Mitsunobu醚化反应在Mitsunobu反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。但通常只限于酚羟基和pKa13的羟基，否则反应不能进行。如下面苯酚的葡糖苷化，两步收率达到55％。如果作为亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu醚化反应也能进行。Tsunoda等发现TMAD能促进反应进行，从而得到较高的产率。4．Mitsunobu氨基取代反应氨基化合物也可以作为Mitsunobu反应中的亲核试剂，取代羟基，生成取代的氨基化合物。同样，参与反应的胺必须有足够的酸性（pKa13），能被PPh3/DEAD体系夺去质子。酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。Weinreb用这种方法，在经过连续两次的Mitsunobu反应后，合成了天然产物SarainA的主环。近年来，相继发展了一些用于Mitsunobu氨基取代反应的试剂，这些试剂在取代后，再脱去保护基而得到各种氨基化合物。Hart和Campbell报导2-[(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl（TES）保护的Boc酰胺，在Mitsunobu氨基取代后，可以去保护生成Boc保护的胺或胺的盐酸盐。Fukuyama报导硝基苯磺酰胺类化合物在经过Mitsunobu氨基取代后，能方便地用苯硫酚脱去磺酰基，得到仲胺。Bach和Kather报导Fmoc保护的磺酰胺在Mitsunobu氨基取代后，能直接脱去Fmoc而得到磺酰胺。酰胺也能作为Mitsunobu氨基取代反应的底物。比如下面的分子内氨基取代，得到氮杂环化合物。一个从Gabriel氨基合成衍生过来的合成伯胺的方法，在Mitsunobu氨基取代中用邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂，然后肼解，便得到手性翻转的伯胺。另一个合成伯胺的方法是在Mitsunobu反应中用叠氮取代羟基，然后还原，便能得到伯胺。由于叠氮酸使用不方便，一个替代方法是用diarylphosphorylazide(DPPA)作为叠氮基团的来源。Taber和Decher通过这个方法得到了相应的叠氮化合物，产率还不错。Myers报导磺酰肼与α-羟基取代炔经过Mitsunobu氨基取代反应，生成的产物不稳定，马上分解为丙二烯化合物，这是一个制备丙二烯化合物的比较便捷的方法。5．Mitsunobu硫代反应活化的硫亲核试剂也能参与Mitsunobu反应，生成手性翻转的硫酯或硫醚。Merck的Volante第一次报导了这种方法。芳香类硫醇化合物都有足够的活性参与这种反应。Knutsen等报导了这种类型的应用。6．Mitsunobu卤代反应在Mitsunobu反应中，用卤原子取代羟基生成卤代物也有报导，但其应用还不多见。Falck等报导了通过Mitsunobu过程合成一系列的卤代烃，除了氟代的产率不高以外，氯代，溴代和碘代的产率都不错。Joulle等报导脯胺酸衍生物在经过Mitsunobu过程后得到手性翻转的碘代产物。反应首先是生成一个甲醚中间体，然后在三苯膦的作用下发生碘代，同时手性翻转。7.其他手性翻转试剂（1）Vilsmeier试剂：(cloromethylene)dimethylammoniumchloride由DMF和草酰氯制，和醇生成亚胺盐后再经过亲核取代得到胺。（2）DPPA和DBUMerck的Thompson和Grabowski用DPPA和DBU也实现了手性翻转，得到叠氮化合物。