方大炭素：XXXX年第二次临时股东大会会议资料

2019/8/24-1-质量风险管理在制药业的应用华瑞制药徐林2019/8/24-2-质量风险管理历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式2019/8/24-3-ICHQ9质量风险管理以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应用以保护病人为最终目的以科学为基础投入与风险级别相适应建立信任2019/8/24-4-质量风险管理的基本概念质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合质量风险管理在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程2019/8/24-5-启动质量风险管理过程风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程2019/8/24-6-质量风险管理的重要环节－风险评估风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。2019/8/24-7-质量风险管理的重要环节－风险控制风险控制将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。2019/8/24-8-质量风险管理的重要环节－风险回顾风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程2019/8/24-9-质量风险管理工具非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制2019/8/24-10-FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效应分析）通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对生产过程的深入了解FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来2019/8/24-11-质量风险管理的应用质量管理体系文件培训质量缺陷产品质量回顾变更控制持续改进/CAPA监管研发设备和设施物料管理生产及其计划实验室管理和稳定性研究包装材料和标签2019/8/24-12-质量管理体系－无菌保证体系无菌保证的两大潜在风险因素无菌保证工艺管理体系2019/8/24-13-F0、污染菌与无菌保证值的关系SAL＝F0/D–lgN0SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌数2019/8/24-14-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥32019/8/24-15-无菌保证缺陷的模式和原因产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证管理体系2019/8/24-16-复方氨基酸注射液无菌保证风险管理非正式的FMEA2019/8/24-17-灭菌工艺的风险评估氨基酸灭菌工艺121℃，F08-12风险因素：灭菌程序的F0值偏低缺陷后果：灭菌不彻底措施：设计与建造优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理水循环式旋转灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染验证热穿透标准8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透微生物挑战试验体现最差条件每天监测灭菌冷却水每3个月热交换器检漏2019/8/24-18-质量风险评价灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6不会发生二次污染风险水平：可以接受灭菌工艺的风险评估2019/8/24-19-原材料和内包装材料的风险评估缺陷模式微生物质量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控缺陷的原因供应商质量保证不完善－污染不均匀常规取样检验不能保证发现缺陷2019/8/24-20-原材料和内包装材料的风险评估管理措施采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验每批检查微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施风险水平：通过年度质量回顾证明2019/8/24-21-灭菌前各工序风险评估缺陷模式：灭菌前微生物失控后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖2019/8/24-22-管理措施－监控制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法SOP保证样品的代表性进行年度样品结果回顾以反映整体状况灭菌前各工序风险评估2019/8/24-23-灭菌前各工序风险评估管理措施（设备清洁）计算机管理设备的状态经验证的CIP和SIP程序由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期2019/8/24-24-灭菌前各工序风险评估管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）符合欧盟动态标准的洁净区备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会2019/8/24-25-灭菌前各工序风险评估管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。规定洗瓶水过滤器最长使用时间2019/8/24-26-灭菌前各工序风险评估风险评价对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差根据实践针对性地制定、修订相关SOP灭菌前各工序风险可以接受2019/8/24-27-灭菌工序的风险评估缺陷模式灭菌不完全或过度灭菌二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求原因记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当2019/8/24-28-灭菌工序的风险评估管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。2019/8/24-29-灭菌工序的风险评估管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。2019/8/24-30-灭菌工序的风险评估风险评价从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。风险水平评级：可以接受。2019/8/24-31-灯检与包装工序风险评估缺陷模式：存在极少密封破坏的产品后果：个别产品污染微生物原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等2019/8/24-32-灯检与包装工序风险评估管理措施对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。2019/8/24-33-灯检与包装工序风险评估风险评估已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。市场投诉率可以接受风险可以接受2019/8/24-34-生产过程微生物学质量监控的风险评估缺陷模式－质量监控失败样品缺乏代表性检测方法不科学后果造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市2019/8/24-35-生产过程微生物学质量监控的风险评估原因检测方法不科学取样方案不科学，使得样品不具有代表性管理措施在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证2019/8/24-36-生产过程微生物学质量监控的风险评估风险评估检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性风险水平评级：可以接受2019/8/24-37-产品密封系统的风险评估缺陷模式产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性后果：产品无菌得不到保证原因：包装密封材料和密封方法设计不合理2019/8/24-38-产品密封系统的风险评估管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求风险评估：可以接受2019/8/24-39-管理和操作人员的风险评估缺陷模式：各种人为差错（有章不循）后果：各种偏差原因：培训，经验，责任心，工作强度管理措施严格的招聘制度和多层次的培训计划。20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定对关键作业实行双重复核机制。足够的人员？风险评估：可以接受2019/8/24-40-质量评价程序的风险评估缺陷模式：遗漏关键控制点后果对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市原因