07章-无菌液体制剂-

第七章无菌液体制剂第一节概述•一、无菌制剂的含义、分类•限菌制剂–允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在–如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌•无菌制剂–不得检出任何活的微生物无菌制剂分类•1.注射剂–小容量注射剂–大容量注射剂–粉针剂–冻干粉针剂•2.眼用制剂–供手术或角膜穿透伤等使用的滴眼剂、眼用膜剂、眼膏等。•3.植入型制剂–如植入片等。•4.创面用制剂–如溃疡、烧伤及外伤用的溶液、软膏、气雾剂等。•5.手术用制剂–如止血海绵和骨蜡、用于伤口或手术后切口的冲洗液和透析液等。二、注射剂概述•注射剂（injections),俗称针剂•药物与溶剂或分散介质制成的，供注入体内的溶液、乳状液、混悬液、供临用前配制的粉末、供临用前配制的浓溶液的无菌制剂。(一）注射剂的特点•1.药效迅速、作用可靠–直接注射入人体组织、血管或器官内，所以吸收快，作用迅速。–静注，药液可直接进入血液循环，更适于抢救危重病症之用。–不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，作用可靠。•2.适用于不宜口服给药的患者–昏迷、抽搐、惊厥、消化系统障碍•3.适用于不宜口服的药物–不易被胃肠道吸收–具有激性–被消化液破坏–如酶、蛋白等生物技术药物•4.发挥局部定位作用–如牙科和麻醉科用的局麻药。•5.注射给药不方便且安全性较低–使用不当更易发生危险。且注射时疼痛，易发生交叉污染，安全性差。•6.其他注射剂制造过程复杂，生产费用较大，价格较高等。无针注射给药系统•不使用针头•无针、无痛、无交叉感染、使用方便•医护人员、患者能很方便地学会使用•适用于有恐针感的患者和小儿患者(二）注射剂的质量要求•1.无菌–不得含有任何活的微生物。•2.无热原–特别是供静脉及脊椎注射的制剂•3.可见异物–不得有肉眼可见的混浊或异物。–微粒注入后，较大的可堵塞毛细血管形成血栓，–侵入肺、脑、肾、眼,形成栓塞，并由于巨噬细胞的包围和增殖，形成肉芽肿。•4.安全性–刺激性–毒性反应–动物实验•5.渗透压–与血浆的渗透压相等或接近–静注还要等张性•6.pH–与血液相等或接近(人体正常血液pH约7.24〜7.45)•7.稳定性–具有必要的物理和化学稳定性•8.降压物质–用猫试验(三）注射剂的分类和给药途径•1.注射剂的分类–(1)溶液型注射剂–(2)混悬型注射剂•粒度在15um以下•醋酸可的松注射液•鱼精蛋白胰岛素注射液–(3)乳剂型注射剂•不得有相分离现象•不得用于椎管注射•静脉用粒度90%应在11um以下，不得有大于5um的球粒。•静脉营养脂肪乳注射液等。–(4)注射用无菌粉末:亦称粉针•青霉素•蛋白酶–(5）注射用冻干粉2.注射剂的给药途径•(1)皮内注射–表皮与真皮之间–0.2ml以下–过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液、白喉诊断毒素等。•(2)皮下注射–真皮与肌肉之间–1〜2ml–药物吸收速度慢•(3)肌内注射–1〜5ml•(4)静脉注射–几毫升至几千毫升–油溶液和混悬液或乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射，但液滴平均直径l|um的乳浊液，可作静脉注射。•(5)脊椎腔注射–注入脊椎四周蛛网膜下腔内–不超过10ml–由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH在5.0〜8.0之间，注入时应缓慢。•(6)其他–动脉内注射–心内注射–关节内注射–滑膜腔内注射：关节，滑膜和软骨之间–穴位注射以–鞘内注射：脊髓鞘内三、热原•热原：引起恒温动物体温异常升高的致热物质•热原包括：–细菌性热原–内源性高分子热原–内源性低分子热原–化学热原•药品中的热原，主要是细菌性热原，是细菌的代谢产物，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是微生物的一种内毒素。–霉菌与病毒也能产生热原•内毒素:磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。–脂多糖是主要成分，有特别强的致热活性–热原=内毒素=脂多糖•热原反应：热原注入体内，半小时产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。(一）热原的性质•1.耐热性–180°C，3〜4小时–250°C，30〜45分钟–650°C，1分钟•2.过滤性–l~5nm，可通过一般的滤器–可被活性炭吸附•3.水溶性–由于磷脂结构上连接有多糖，所以能溶于水。•4.不挥发性–蒸馏可除去–在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水中，因此在蒸发室设隔沫装置，以分离蒸汽和雾滴。•5.其他–被强酸破坏–被强碱破坏–被强氧化剂(高锰酸钾、过氧化氢）破坏–被超声波破坏–被表面活性剂(如去氧胆酸钠)破坏(二）热原的主要污染途径•1.溶剂–注射用水，是热原污染的主要来源•2.原辅料–用生物方法制备的药物易滋生微生物，如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等药物•3.容器、用具、管道与设备–应按GMP要求认真清洗处理，否则常易导致热原污染。•4.制备过程与生产环境–卫生差，操作时间过长，产品灭菌不及时或灭菌不合格。•5.使用过程的输液器具和调配环境–应符合静配中心管理规范(三）热原的去除方法•1.高温法–能经受高温的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿–250度，30分钟•2.酸碱法–玻璃容器、用具–重铬酸钾硫酸清洗液–稀氢氧化钠液–强氧化剂•3.吸附法–活性炭–0.05%〜0.5%•4.离子交换法–除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原•5.凝胶过滤法–制备无热原去离子水。•6.反渗透法–三醋酸纤维膜除去热原•7.超滤法–3.0〜15nm孔径的超滤膜•8.其他方法–提高灭菌温度和时间–微波也能破坏热原四、注射剂常用的附加剂•(一）增加主药的溶解度–增溶剂:主要–助溶剂：个例–质量规格要求为“注射用”–安全性较好–吐温类、卵磷脂、普朗尼克(二）防止主药的氧化•抗氧剂•金属螯合剂•配液和灌封时通入惰性气体–氮气–二氧化碳(三）抑制微生物生长•抑菌剂•静脉输液、脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液：不加。•注射量超过15ml的注射液：不加。•加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度(四)调节pH•盐酸•氢氧化钠•缓冲溶液案例：亮菌甲素•齐二药•二甘醇代替丙二醇(五）调节渗透压•与血浆等渗•0.9%的氯化钠、5%的葡萄糖溶液为等渗溶液•肌注：可耐受0.45%〜2.7%的氯化钠溶液•静脉：调整为等渗或偏高渗–低渗易造成溶血–高渗易引起红细胞萎缩，形成血栓•只要注射速度足够慢，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以静脉注射液可以适当调节为偏高渗，但不宜过高。•常用的等渗调节方法有：–冰点降低数据法–氯化钠等渗当量法•查数据可得：药物的冰点降低数据、氯化钠等渗当量•没有数据可查需自行测定1.冰点降低数据法•依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。•血浆冰点为-0.52°C，任何溶液冰点降低到-0.52°C，即与血浆等渗。•W=（0.52-a）/b2.氯化钠等渗当量法•X=0.09V-EW等张调节•等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等。•等渗不一定等张，等张亦不一定等渗。•如盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇，其等渗溶液注入体内，还会发生溶血。•即使所配制的溶液为等渗溶液，为用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节为等张溶液(六）其他作用•局部止疼•助悬•乳化•延效•各种附加剂：表7-2第二节小容量注射剂小容量注射剂•也称水针剂•装量小于50ml•生产过程包括：–原辅料和容器的前处理–称量–配制–过滤–灌封–灭菌–质量检查–包装小容量注射剂生产工艺流程图—、安瓿洗涤•为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液，我国强制推行曲颈易折安瓿。•塑料安瓿也有应用，塑料安瓿材质为聚乙烯。制造安瓿的玻璃及安瓿的规格•玻璃质量影响稳定性：pH改变、沉淀、变色、脱片等。•中性玻璃–是低硼酸硅盐玻璃。–最常用•含钡玻璃–耐碱性好–作碱性较强的注射液的容器。•含锆玻璃–有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好–用于酸碱性较强及对pH敏感等药物•安瓿的容积：l、2、5、10、20ml等几种规格。(一)安瓿的质量要求及检查•1.安瓿的质量要求–①应无色透明，以利于检查药液的可见异物、杂质以及变质情况;–②有低的膨胀系数、优良的耐热性，使之不易冷爆破裂;–③溶点低，易于熔封;–④不得有气泡、麻点及砂粒;–⑤应有足够的物理强度，能耐灭菌时压力差，能避免在生产、装运和保存过程中的破损;–⑥有高度的化学稳定性，不与注射液发生物质交换。2.安瓿的检查•按药典•物理检查–安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性•化学检查–耐酸、碱性和中性检查等。•装药试验–安瓿与药液的相容性，证明无影响方能使用。(二）安瓿洗涤技术与设备•1.安瓿的洗涤方法–①甩水洗涤法•喷淋机灌满纯化水，再用甩水机将水甩出，如此反复3次。•洗涤质量不高，基本不用•②汽水喷射洗涤法–纯化水与压缩空气由针头喷入安瓿内–冲洗顺序：气-水-气-水-气。–最后一次用水应是经过微孔滤膜精滤的注射用水•③超声波洗涤法–清洗洁净度高、清洗速度快等特点。–特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。2.安瓿的洗涤设备•一般将安瓿洗瓶机安装在安瓿干燥、灭菌、灌封工序前，组成联动线:–洗–烘–灌–封2.安瓿的洗涤设备•①气水喷射式安瓿洗瓶机组–三大部分组成•供水系统•压缩空气及其过滤系统•洗瓶机–气水洗涤程序自动完成2.安瓿的洗涤设备•②超声波安瓿洗瓶机–利用超声波清除瓶内、外黏附较牢固的物质–与汽水喷射联用，自动完成全套生产过程:•进瓶•超声波清洗•外洗•内洗•出瓶(三）安瓿洗涤岗位的洁净度要求•D级•温度控制在18〜26°C•相对湿度45%〜65%。(四）安瓿洗涤操作过程•以QCL100立式超声波洗瓶机操作过程为例二、安瓿的干燥灭菌•(一）安瓿干燥灭菌技术与设备–设备：•烘箱•隧道式烘箱（分三区：预热、灭菌、冷却）–电热–远红外线(二）安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求•D级•18〜26°C，•相对湿度45%〜65%(三）安瓿干燥灭菌操作过程•（以ASZ620/38灭菌干燥机为例）三、配液与过滤•(一）注射剂配液与过滤常用的技术与设备–称量时应两人核对。–灭菌后药物含量下降，酌情增加投料量。–含结晶水要换算。1.配液•浓配法–加入部分溶剂，配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度–此法可滤除溶解度小的杂质。•稀配法–加入于全部溶剂，一次配成所需浓度，再行过滤–此法可用于优质原料。配制油性注射液•注射用油经150°干热灭菌1〜2小时•冷却至60°C过滤配液罐•不锈钢配液罐•分为浓配罐和稀配罐•带有夹层–通蒸汽加热，提高解速度;–通冷水，吸收药物溶解热。•罐盖上装有搅拌器，转速约20r/min•顶部有喷淋装置便于清洗2.过滤•采用三级过滤–预滤---钛滤器–精滤---微孔滤膜(0.22〜0.45um)–终端过滤---0.22um微孔滤膜(1)钛滤器•以钛粉(纯度99.68%)高温烧结而成。•特性:•①化学稳定性好，能耐酸、耐碱;•②机械强度大，易再生、寿命长;•③孔径分布窄，分离效率高;•④抗微生物能力强;•⑤耐高温，可在300°C以下正常使用;•⑥无微粒脱落，不对药液形成二次污染。•常用于浓配环节中的脱炭过滤以及稀配环节中的终端过滤前的保护过滤。(2)微孔滤膜滤器•孔径从0.025〜14um•过滤机制主要是物理过筛作用•微孔滤膜材料•醋酸纤维•聚丙烯•聚四氟乙烯•优点•孔隙率高•过滤速度快•吸附作用小•不滞留药液•不影响药物含量•设备简单•拆除方便•缺点•耐酸、耐碱性能差•对某些有机溶剂如丙二醇适应性也差•微粒易使滤膜阻塞，影响滤速，故应用其他滤器预滤后，才可使用该滤器过滤。(二）配液与过滤岗位的洁净度要求•浓配间洁净度按D级•稀配及过滤间按C级•精滤后药液在C级洁净度下存放(三）配液与过滤操作过程•1.配液罐操作过程•(1)生产前准备•①检查设备、容器、场地清洁是否符合要求;•②检查水、电、气是否正常;•③检查设备状况是否正常;•④按生产指令领取物料，并确保物料的品名、批号、规格、数量、质量符合要求;•⑤挂状态标志，进入生产操作。•(2)生产操作•(3)生产结束:•①当药液达到工艺要求时，关闭蒸