单晶培养简介---杭州容立医药科技有限公司合成室

单晶简介任建强杭州容立医药科技有限公司内部培训2012年7月2单晶简介引言什么是单晶？X射线单晶结构分析的原理X射线单晶结构分析的步骤单晶培养的方法单晶培养技巧晶体的判断单晶的防风化处理结语3引言化学是一门研究物质结构的科学；物质的结构决定物质的物理化学性质和性能，物理化学性质和性能是物质结构的反映。只有充分了解物质的结构，才能深入认识和理解物质的性能，才能更好地改进化合物的性质与功能。探测物质结构的方法有哪些？4引言探测物质结构的常用方法：质谱、红外、紫外、核磁、元素分析；各种不同的波谱方法可以得到各种有用的信息通过这些信息可以推导出化合物碳、氢等原子的数量、化学形态、相互关系等等。进而可以得到化合物中化学键合、官能团的信息，甚至还可以计算出原子之间的距离。然而，这些方法无法给出分子或其聚集体的精细几何结构信息。5引言X射线单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子（包括结晶水，结晶溶剂）的精确空间位置包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据；6什么是单晶？先知道什么是晶型：固体药物有晶体和非晶体（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。7什么是单晶？晶体分为单晶体与多晶体；所谓单晶体，即结晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体（不是局部）在三维方向上由同一空间格子（同一晶格）构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序；由很多具有相同排列方式但位向不一致的很多小晶粒组成的晶体则称为多晶体。8什么是单晶？从空间排列的示意图来理解：无定型多晶体单晶体9X射线单晶结构分析的原理分子中原子间的键合距离一般在100-300pm（即1-3Å）范围内，而可见光的波长范围为300-700nm。因此，光学显微镜无法显示分子结构图象。1912年劳埃（M.vonLaue）发现，晶体具有三维点阵结构，能散射波长与原子间距相近（λ=50-300pm）的X射线。入射X光由于晶体三维点阵引起的干涉效应，形成数目甚多、波长不变、在空间具有特定方向的衍射，这就是X射线衍射（X-raydiffraction）。测量出这些衍射的方向和强度，并根据晶体学理论推导出晶体中原子的排列情况，就叫X射线结构分析。10X射线单晶结构分析的步骤1.晶体的培养、选择与安置2.测定晶胞数据与基本对称性3.测定衍射强度数据4.衍射数据的还原与校正5.结构解析6.结构模型的精修7.结果的解释与表达11晶体结构分析的前提：培养出合格的单晶体12单晶培养的方法1.溶液中晶体的生长（缓慢降温或挥发结晶）2.界面扩散法3.蒸汽扩散法4.凝胶扩散法5.水热法和溶剂热法（利用高温高压溶解难溶的固体后再结晶）6.升华法7.熔融法13几种单晶培养方法的介绍1.溶液中晶体的生长从溶液中将化合物结晶出来，是单晶培养的最常用的形式。它是通过冷却或蒸发化合物的饱和溶液，让化合物从溶液中结晶出来。这时最好采取各种必要的措施，使其缓慢冷却或蒸发，以期获得比较完美的晶体。因为晶体的生长和质量主要依赖于晶核形成和生长的速率。如果晶核形成速率大于生长速率，就会形成大量的微晶，并容易出现晶体团聚。相反，太快的生长速率会引起晶体出现缺陷。14几种单晶培养方法的介绍2.界面扩散法如果化合物有两种反应物反应生成，而两种反应物可以分别溶于不同(尤其是不太互溶的)溶剂中，可以用溶液界面扩散法。将A溶液小心的加到B溶液上，化学反应将在这两种溶液的接触面开始，晶体就可能在溶液界面附近产生。通常溶液慢慢扩散进另一种溶液时，会在界面附近产生好的晶体。如果结晶速率太快，可以利用凝胶体等方法，进一步降低扩散速率，以求结晶完美。15几种单晶培养方法的介绍3.蒸汽扩散法选择两种对目标化合物溶解度不同的溶剂A和B，且A和B有一定的互溶性。把要结晶的化合物溶解在溶解度大的溶剂A（也称为良溶剂）中盛于小容器中，将溶解度小的溶剂B(也称为不良溶剂或反溶剂)放在较大的容器中。盖上大容器的盖子，溶剂B的蒸汽就会扩散到小容器。当然，溶剂A的蒸汽也会扩散到大容器中。控制溶剂A、B蒸汽相互扩散的速度，就可以将小容器中的溶剂变为A和B混合溶剂，从而降低化合物的溶解度，迫使它不断结晶出来。16单晶培养技巧1.单晶培养的方法多种多样，我们没必要把握那些难以操作的，如升华法、共结晶法等。最简单的最实用。常用的有溶剂缓慢挥发法、液相扩散法、气相扩散法。99％的单晶是用以上三种方法培养出来的。2.单晶培养所需样品用量一般以10－25mg为佳，假如你只有2mg左右样品，也没关系，但这时就要选择液相扩散法和气相扩散法，不能使用溶剂缓慢挥发法。17单晶培养技巧3.单晶培养的样品的预处理：样品溶解后最好要过滤，不能用滤纸，而是用一小团棉花轻轻的塞在滴管的中下部或下部，不要塞太紧，否则流的太慢。样品当然是越纯越好，不过假如实在没办法弄纯也没关系，培养一次就相当于提纯了一次，一些TLC显示有杂点的东西也可以培养单晶，但得多养几次。4.为了减少晶核成长位置的数目，最好使用干净、光滑的玻璃杯等容器。18单晶培养技巧5.一定要做好记录，采取少量多溶剂体系的办法。一次就得到单晶的可能性比较小。因此最好的方法就是在第一次培养单晶的时候，采取少量多溶剂体系的办法。看看哪种溶剂，容易得到好的结晶，再重点培养；6.应尽量避免使用氯仿和四氯化碳等含有重原子并且通常会在晶体中形成无序结构的溶剂。19单晶培养技巧7.应在非震动环境中，尽量不要让溶剂完全挥发。溶剂完全挥发后，容易导致晶体相互团聚或者沾染杂质，不利于获得纯相、质量优良的晶体。8.液相扩散法中良溶剂与不良溶剂的比例最好为1：2－1：4。9.烷基链超过4个碳的很难培养单晶。有长链存大容易长成片状晶形(卡培他滨)；20单晶培养技巧10.分子中最好不要有叔丁基，因为容易无序，影响单晶解析的质量。11.含氯的取代基一般较易长单晶，如4－氯苯基取代化合物比苯基取代化合物较易长单晶。21晶体的判断烧杯底部有小颗粒.但怎样判断是不是晶体?是晶体的话有什么特点?用肉眼判断吗?可以先用肉眼观察，如果颗粒有规则的外形，并且有光泽发亮的颗粒，就有可能是晶体，然后再用显微镜观察，有规则外形、凹凸的多面体形状、透光，差不多就可以说是晶体了。最简单的方法，对着阳光，如果亮晶晶的就可能是晶体。然后再到显微镜下面看看，有没有规则外形。22单晶的防风化处理单晶长成后，及时倒出母液；要防风化处理；1、母液不要倒干净，剩余微量，密封；2、可以通过涂抹凡士林的方法来保护；23结语培养单晶先要了解单晶的成长过程，另外需要耐心，需要一双灵巧的手，还需要一点运气。24谢谢！祝大家好运