10 降血糖药及利尿药

第十章降血糖药物及利尿药Hypoglycemicdrugsanddiuretics学习重点•熟悉降糖药、利尿药的分类以及各类利尿药的作用特点；•掌握三代磺酰脲类降血糖药的结构特点与代谢特点；•掌握典型药物（甲苯磺丁脲，格列苯脲，盐酸二甲双胍、氢氯噻嗪、呋赛米）的结构、理化性质、用途。第一节降血糖药HypoglycemicDrugs糖尿病简介•糖尿病：胰岛素(Insulin)分泌不足或作用降低，导致糖、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖、尿糖为主要表现的一种代谢性疾病。•糖尿病症状血糖值和尿糖值均高于正常人“三多一少”严重的并发症糖尿病1）多尿：日小便次数明显增多2）多饮：日饮水量超5镑（1壶半）3）多食：没有出现“三十三，大转弯”，反而食量超常增长4）消瘦：体力不支、体重下降糖尿病10%5%90%Ⅱ型糖尿病Ⅰ型糖尿病••胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），•原发性糖尿病，青少年发病，•用胰岛素及其类似物治疗。糖尿病人•非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），•成人发病，•主要用口服降糖药治疗。IDDMNIDDM发病年龄30岁30岁糖尿病家族史少有普遍体重不肥胖肥胖酮症酸中毒普遍少有胰岛素治疗全部部分自身内分泌免疫缺陷是不是成年人中流行率0.5％5％人白细胞抗原相关性是不是IDDM与NIDDM区别糖尿病•饮食控制、体育锻炼、使用药物。•控制血糖，预防糖尿病并发症。•糖尿病患者：2013年全球约3.9亿人，我国约1.2亿。•WHO：1991年，世界糖尿病日，每年11月14日。——加拿大糖尿病专家班亭的生日，第一个将胰岛素用于治疗糖尿病的医生。加拿大医生班廷糖尿病人饮食歌清淡素质最为佳，粗制杂面并不差，一日三餐七分饱，饥饿可配菜豆渣。日用脂肪选素油，多用调拌少烹炸；甘肥咸食均不宜，贪杯痛饮更可怕。体弱消瘦口发馋，可食瘦肉鸡鱼鸭；适量水果桃为美，想吃甜食配南瓜。菜豆薏米小麦粥，清热利湿效堪夸；青菜桃仁治头晕，芥菜降糖也降压；消瘦多食骨头汤，肥胖病人食南瓜。莲子芡实治尿频，二目昏花杞菊茶；蔬菜瓜果豆制品，家常菜肴营养佳。控制饮食加药疗，出现症状早诊查；适当运动做气功，老年绽开长寿花。降糖药分类-作用机制1.胰岛素及其类似物2.胰岛素分泌促进剂：促进胰岛素分泌磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲类：瑞格列奈“膳食调节剂”3.胰岛素增敏剂：增加外周葡萄糖利用双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮类：吡格列酮4.a-糖苷酶抑制剂：减少肠道吸收葡萄糖阿卡波糖5.二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西他列汀6.改善糖尿病并发症的药物：醛糖还原酶抑制剂世界销售额领先的药物序列中的糖尿病药甲福明22人胰岛素29曲格列酮66阿卡波糖151格列吡嗪173格列美脲183伏格列波糖194赖脯胰岛素205格列本脲256罗格列酮290一、胰岛素及其类似物•胰岛素–胰岛素的结构–胰岛素的发展过程–胰岛素性质–临床应用•胰岛素类似物胰岛素•胰岛素（insulin）是由胰腺β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖等的刺激而分泌的一种蛋白激素，胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，在体内调节血糖、脂肪、蛋白质代谢。•是治疗糖尿病的有效药物。胰岛素的结构A,B两个肽链，16种51个氨基酸组成其中，A链有11种21个氨基酸，B链15种30个氨基酸A7猪的为AlaGlu-Val-Ile-Gly-HGln-Gys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-ArgAB19A20B7B胰岛素原•胰脏β-细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌胰岛素原。•84个氨基酸的长链多肽，经专一酶切割，长链断裂生成Insulin，进入血液而起作用，同时生成没有作用的C链。1922年班廷和麦克劳德发现胰岛素并用于治疗糖尿病，于1923年获诺贝尔奖。班廷(1891～1941)加拿大医生麦克劳德(1876～1935)英国生理学家胰岛素的发展过程•1926年首次从动物胰脏中提取分离得到了结晶。•1955年英国科学家F.Sanger(桑格)测定、阐明了牛Insulin的氨基酸序列的一级结构，因此获得了1955年的诺贝尔奖。•1958年中科院上海生化所邹承鲁等开始合成牛Insulin，1965年我国科学家首次合成成功。1965年11月发表在《中国科学》杂志上，是我国第一个获得诺贝尔奖提名的成果。胰岛素的发展过程人胰岛素的合成-基因工程•1982年，重组人胰岛素上市。将猪胰岛素用酶化学和半合成法，使B链C-末端的Ala转变成Thr得到。•“人胰岛素”已经收入美国药典（XXIII版）和英国药典（1993版）。•中国药典（2000年版）已收入重组人胰岛素。Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Gys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg苏氨酸Thr丙氨酸Ala胰岛素性质•为白色或类白色结晶粉末。•酸碱两性——典型的蛋白质性质–等电点pH5.35~5.45•在微酸性（pH2.5~3.5）中稳定–注射用偏酸性水溶液•在碱性溶液中及遇热不稳定。•在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下由于会有一定程度的变性，生物活性有所下降。临床应用•体内调节糖的代谢；•治疗糖尿病的有效药物。胰岛素类似物•超短效：门冬胰岛素（诺和锐），赖脯胰岛素（优泌乐）•超长效：甘精胰岛素（来得时）二、胰岛素分泌促进剂•胰岛素分泌促进剂可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。•按化学结构可分为：–磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲–非磺酰脲类：瑞格列奈“膳食调节剂”（一）磺酰脲类降血糖药1.发展过程•二战期间（1942年）磺胺异丙基噻二唑•氨苯磺丁脲（1954年）因对骨髓的毒性大而停用。SNHOOH2NNNSSNHOOH2NOHN第一代磺酰脲类降血糖药SNHOONHO20世纪50年代，开发出甲磺丁脲、氯磺丙脲；结构特点：具苯磺酰脲的基本结构苯环上磺酰脲基对位为单取代：如甲基，氯，乙酰基脲基末端为烷基，脂环或含氮脂环代谢特点：苯环上磺酰脲基对位单取代的氧化临床特点：可口服，副作用小；用量大，作用时间短SNHOONHOCl第二代磺酰脲类降血糖药•20世纪70年代，格列本脲、格列吡嗪等•结构特点：–具苯磺酰脲的基本结构–苯环上磺酰脲基对位为较大的结构侧链取代：如β-芳酰胺乙基–脲基末端为脂环或含氮脂环•代谢特点：–脲基末端脂环或含氮脂环的氧化羟化•临床特点：–吸收迅速、与血浆蛋白的结合率高，作用强、长效、低毒、用量小、副作用小。SNHOONHONHClOOSNHOONHONHNNO格列本脲格列吡嗪第三代磺酰脲类•20世纪80年代，格列美脲•结构特点：–具苯磺酰脲的基本结构–苯环上磺酰脲基对位为较大的结构侧链取代：脲氢代酯环–脲基末端为反-4-甲基-环己基•代谢特点：–脲基末端脂环上甲基氧化羟化•临床特点：–特异性地与胰岛磺酰脲受体相结合，选择性高。适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人。低血糖发生率很低，更安全。SNHOONHONHNOO2.作用机制•刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除•长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性–增加胰岛素受体数量–增加胰岛素与其受体的结合•减少肝糖产生–增加肌肉细胞内葡萄糖的转运–增加糖原合成酶的活性•特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌。2.作用机制3.构效关系•具苯磺酰脲的基本结构•苯环及脲基末端带有不同取代基–导致药物的作用强度及持续时间存在差别SNHOONHR2OR1磺酰脲类构效关系SNHOONHR2OR1活性基本结构和磺酰脲基呈对位，甲基、氨基、乙酰基、卤素、甲硫基和三氟甲基可增强活性有一定的体积和亲脂性，取代基的碳原子数在3-6时，降糖活性最好。超过12活性消失，可为脂链、脂环、杂环4.典型药物甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲SNHOONHOSNHOONHONHClOOSNHOONHONHNOO格列美脲甲苯磺丁脲格列本脲甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D-860，甲糖宁，雷司的浓）SNHOONHO化学名：1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺1）结构特点苯磺酰脲甲基丁基a.酸性-含量测定可溶于氢氧化钠溶液用酸碱滴定法进行含量测定（无水乙醇）2）理化性质SNHOONHOb.水解——鉴定脲在酸性液中受热易水解–析出对甲苯磺酰胺沉淀Mp138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热–产生正丁胺的臭味SNHOONHOSNH2OOH2N△OH-+●H2SO4H+H2N3)合成•由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备4)药理作用•作用机制：促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，降低空腹血糖和餐后血糖，对丧失胰岛功能者无效。•临床应用：用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。Tolbutamide作用特点降糖作用较弱，但安全有效–罕有急性毒性作用口服吸收迅速，半衰期约6小时，短效。低血糖副作用。5)体内代谢•与血浆蛋白结合•在肝脏氧化而失活•主要由肾脏排出–肝、肾功能不良者忌用SNHOONHO格列本脲Glibenclamide化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺SNHOONHONHClOO1251969年欧洲上市，国内于1977年投产，又名优降糖。1)结构特点苯磺酰脲β-芳酰胺乙基环己基2)理化性质•白色结晶粉末，不溶于水，微溶于甲醇，mp.170-174℃•易发生水解反应SNHOONHONHClOO3)体内代谢•主要方式：脂环的氧化、羟基化代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。SNHOONHONHClOO反式顺式羟化产物4)临床应用•作用机理：兴奋胰岛β细胞，促进胰岛素分泌；作用较甲苯磺丁脲强200倍。•临床应用：强效降糖药；用于中重度Ⅱ型糖尿病患者。格列美脲化学名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯-1-磺酰胺)乙基]-苯磺酸基]-3-(反-4-甲基-环己基)脲SNHOONHONHNOO1995年首先在瑞典上市，商品名亚莫利，安多美、依瑞、安尼平、迪北、佳和洛、力贻苹、普糖苹、圣平、圣糖平、唐弗、糖苏、万苏平长效磺酰脲类口服降糖药物1)结构特点SNHOONHONHNOO苯磺酰脲反-4-甲基-环己基脲氢代酯环2)体内代谢•主要方式：脂环上甲基的氧化SNHOONHONHNOOCH2OHSNHOONHONHNOOCOOH3)药理作用•作用机制：格列美脲有双重降血糖作用，不仅具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素作用，又有不依赖于胰岛素的拟胰岛素降糖作用。此外，还有胰岛素增敏作用。•临床应用：格列美脲主要用于通过控制饮食、运动锻炼及减轻体重不能有效控制高血糖的轻、中度2型糖尿病患者。（二）非磺酰脲类降血糖药•刺激胰腺β细胞释放胰岛素•瑞格列奈Repaglinide苯甲酸衍生物•那格列奈Nateglinide苯丙氨酸衍生物COOHNHOON瑞格列奈RepaglinideNHOCOOH那格列奈NateglinideNSUR的上市情况非磺酰脲类促胰岛素降糖药（Non-sulfonylureas,NSUR）药物名称商品名研发与上市公司上市时间