10-26-糖尿病及其并发症的生化机制

1专题论述：1.糖尿病及其并发症的生化机制2.肥胖症与动脉硬化的分子机制3.肝性脑病发病的生化学说4.“AD”病的发生与发展5.肿瘤生化与分子生物学2参考书籍1）[美]T.M.德夫林编，王红阳译，生物化学基础理论与临床，北京科学出版社，20082）周新主编，临床生物化学与检验，人民卫生出版社，20073）贾弘禔主编，生物化学，供8年制及7年制临床医学专业使用教材，人民卫生出版社，20084）Litwack,G.HumanBiochemistryandDisease.影印本.北京科学出版社，20083糖尿病及其并发症的生化机制4据国际糖尿病联盟（IDF）统计报道，2011年中国糖尿病患病人数已高达9000万人，据世界第一。中国的医疗费用中，约有13%用于治疗糖尿病，费用高达1734亿。5糖尿病是以糖代谢紊乱为特征,还累及脂肪和蛋白质代谢紊乱的常见病、多发病，同时也可能会出现不同程度的水、盐以或酸碱平衡紊乱。主要原因：胰岛素的绝对不足或相对不足如出现胰岛素降低或胰高血糖素增高的双激素紊乱6其他可能原因：胰岛素受体减少胰岛素受体敏感性下降，两者亲和力下降受体后信号转导异常胰岛素抵抗7本专题主要讨论糖尿病的生化机制糖尿病主要并发症的生化机制糖尿病的主要诊断指标糖尿病的主要治疗药物糖尿病的预防8第一节糖尿病的生化机制9如果糖尿病患者出现：胰岛素分泌不足、胰高血糖素分泌增多的双激素紊乱糖、脂、蛋白质代谢变化如何？10一、胰岛素对物质代谢的调节作用（一）胰岛素对糖代谢的影响减少糖的来源，增加糖的去路降低血糖水平抑制肝和肌肉组织中的糖原磷酸化酶抑制糖原分解抑制糖异生中的4个关键酶活性抑制糖异生减少糖的来源111.促进肌肉、脂肪细胞膜上的GLUT4活性外周组织对糖的摄取2.促进肌肉和肝组织糖原合酶活性糖原合成3.诱导肝细胞葡糖激酶（GK）的基因表达肝对糖的氧化分解4.促进脂肪细胞的PFK-1、PyK、HK活性使葡萄糖分解为乙酰CoA、甘油-3-磷酸增多合成三酰甘油增加糖的去路12（二）胰岛素对脂肪代谢的影响1.促进葡糖-6-磷酸脱氢酶蛋白的合成促进戊糖磷酸途径产生NADPH+H+2.诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、NADP-苹果酸酶蛋白的基因表达促进脂肪酸乃至三酰甘油的合成促进脂肪储存133.抑制激素敏感性脂肪酶活性→减少脂肪动员4.促进脂蛋白脂酶（LPL）的合成促进血浆对CM及VLDL的廓清作用降低血脂水平胰岛素调节脂肪代谢的总结果：促进脂肪储存，减少脂肪动员，降低血脂。14（三）胰岛素对蛋白质代谢的作用1.促进肌肉组织对支链氨基酸的摄取，促进肌组织合成蛋白质2.抑制肌细胞内支链氨基酸的氧化15二、胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱16血糖葡萄糖利用葡萄糖生成肌肉、脂肪组织GLUT4活性，对葡萄糖的摄入PFK-1↓PyK↓HK↓丙酮酸脱氢酶系↓柠檬酸合酶↓糖原合成糖原合酶糖原磷酸化酶葡糖-6-磷酸酶糖异生过程中的4个关键酶（一）胰岛素缺乏致糖代谢紊乱17（二）胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱脂肪合成脂肪动员高脂蛋白血症(CM↑、VLDL↑、LDL↑)胰岛素↓→糖分解产生乙酰CoA和甘油-3-磷酸↓胰岛素抗脂解作用↓→脂肪动员↑→FA进入肝内生酮↑→易导致酮血症脂肪动员↑→FA和甘油进入肝脏→合成脂肪→VLDL合成↑→VLDL释放入血→高VLDL血症胰岛素→LPL↓→血浆对CM和VLDL廓清作用↓胰岛素↓→TCAC↓→乙酰CoA分解↓→生成胆固醇↑→血浆胆固醇↑18（三）胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱肌肉内蛋白质合成↓，支链氨基酸分解↑→造成负氮平衡，→体重减轻、生长迟缓支链氨基酸氧化脱氨↑→丙氨酸生成↑→进入肝脏进行糖异生↑生酮氨基酸（Leu、ILeu）→进入肝内生酮↑19胰岛素信号转导途径敲除基因+高脂、高糖饮食中药？20Glc-T4→↑肌肉、脂肪细胞摄取GPFK2→FBP2→促进葡萄糖分解GSK3-→GS→糖原合成↑RS6K→促进Pr合成（G→Pr、FA）P胰岛素信号转导途径的作用胰岛素IR→IRS1→PI3K→PDK→PKB/AKT→调节血糖水平血糖↓↓PKB(AKT)PKC21三、胰高血糖素增高对物质代谢的影响（一）胰高血糖素对糖代谢的影响血糖cAMP-PKA途径糖原磷酸化酶磷酸化而活化糖原合酶磷酸化而抑制促进糖原分解抑制糖原合成胰高血糖素诱导糖异生关键酶活性抑制糖氧化关键酶活性促进糖异生抑制糖氧化膜受体22（二）胰高血糖素对脂代谢的影响cAMP-PKA途径膜受体血浆三酰甘油水平降低激素敏感性脂肪酶活性脂肪动员FFA利于进入肝内生酮；同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放胰高血糖素23（三）胰高血糖素对蛋白质代谢的影响胰高血糖素作用于肝细胞，使cAMP摄取生糖氨基酸出现低氨基酸血症肝溶酶体释放水解酶蛋白质分解氨基酸进入糖异生24典型糖尿病患者：糖氧化能力能量不足有饥饿感要求多食；多食血糖增高大量糖随尿排出出现多尿；多尿失水过多血液浓缩引起口渴要求多饮。由于产能不足大量动员脂肪和蛋白质分解严重时因消耗过多身体逐渐消瘦体重减轻（少），出现“三多一少”症状。25四、水盐代谢和酸碱平衡紊乱严重糖尿病患者：糖的氧化供能发生障碍或不足机体动员脂肪氧化，产生大量FA肝内生成酮体，超过肝外利用速度血中酮体过多积聚，导致酮血症过多酮体随尿排出，导致酮尿症乙酰乙酸和β-羟丁酸在血中积聚过多，易使血液pH下降导致酮症酸中毒部分丙酮呼出体外，患者呼气有烂苹果味261）患者失Na+失水，血浆渗透压无明显口渴感；2）血Na+醛固酮分泌肾对Na+重吸收尿中无NaCl尿液比重3）ADH分泌肾对水重吸收早期：尿量4）血浆渗透压细胞间液显著血容量血压循环衰竭；5）细胞间液显著皮肤松弛、眼窝下陷；6）血容量血压后期：ADH分泌少尿、无尿酸碱平衡紊乱。大量酮体随尿排出伴随过多钠离子丢失如果治疗措施不当引起低渗性脱水,伴有下列症状变化：27机体可以启动血液缓冲体系、肺的呼吸和肾脏的排泄与重吸收等三大机制进行代偿,过程如下：1)血液：乙酰乙酸+NaHCO3乙酰乙酸-Na+H2CO32)肺：pH[H+]呼吸中枢兴奋呼吸加深加快CO2呼出血浆[H2CO3]3)肾：泌H+、泌NH3NaHCO3重吸收固定酸排出尿液酸度，NH4+排出经上述代偿：[NaHCO3]/[H2CO3]≈20/1,pH≈正常，称代偿性代谢性酸中毒[NaHCO3]/[H2CO3]20/1,血浆pH，称失代偿性代谢性酸中毒严重糖尿病患者→并发酮症酸中毒（代谢性酸中毒）28五、胰岛素抵抗（IR)IR是指机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象。2型糖尿病约有90%存在IR。1.胰岛-细胞产生的胰岛素，结构发生异常2.胰岛素原转变为胰岛素不完全3.血中可能存在胰岛素抗体（1型糖尿病：检出率70%80%）4.胰岛素受体抗体（使I与R的亲和力下降）5.对抗胰岛素的激素分泌过多(内分泌失调)6.周围靶组织胰岛素受体缺陷（对胰岛素不应答）7.胰岛素受体后信号转导蛋白发生异常29在IR状态下，为了维持血糖稳定，迫使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素进行代偿，导致血中胰岛素增高，并逐渐加重，直至产生高胰岛素血症，引发一系列代谢紊乱。30IR使糖的氧化利用发生障碍，血糖增高并逐渐加重，高血糖进一步刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，患者的胰岛β细胞负荷加重、功能减退、甚至产生耗竭。由于IR严重干扰了胰岛β细胞的分泌，导致胰岛β细胞功能逐渐减退，不能产生足量的胰岛素。早期表现为胰岛素相对不足，后期胰岛素绝对不足。312型糖尿病患者：血浆胰岛素水平：从正常→稍高→增高；血浆葡萄糖：从正常→稍高→高血糖；高胰岛素、高血糖逐渐加重，增加了并发微血管和大血管病变的风险。32六、其他原因1.遗传因素1型糖尿病患者，大多可表达某些组织相容性抗原（如HLA-DR3、HLA-DR4）,HLA进一步侵袭、损害胰腺组织，使胰岛素分泌不足。2型糖尿病病因复杂，可能存在遗传易感性，易受环境因素影响：“易感基因+环境因素+不良生活习惯”，这类糖尿病的发生与年龄、肥胖、慢性炎症、缺乏体育锻炼、活动量过少等环境因素有关。332.肥胖极大多数2型糖尿病与自身免疫性疾病无关，但是肥胖、超重可能是引起2型糖尿病的重要原因。尤其肥胖、超重10%以上者。如果再长期进食过多→高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素→高胰岛素血症→引起靶细胞胰岛素受体数下调→对胰岛素反应性下降→细胞利用葡萄糖能力下降→导致高血糖；高血糖进一步刺激胰岛分泌胰岛素→导致高胰岛素血症。长期下去→导致胰岛“超负荷”→最后导致胰岛功能耗竭。343.病毒感染有些糖尿病是病毒感染后引起的，病毒直接或间接地损伤胰岛组织，影响其正常释放胰岛素，引起胰岛素缺乏。实验发现科萨奇B4病毒感染可引起糖尿病。临床上也发现糖尿病病人血清中科萨奇B4抗体浓度较高。4.继发于其他疾病如肝、肾功能异常等。35第二节糖尿病主要并发症的生化机制36一、糖尿病酮症酸中毒昏迷常见于1型糖尿病伴有感染、手术、外伤等应激时，或各种拮抗胰岛素的激素分泌增加时：患者胰岛素严重不足物质代谢紊乱（累及脂类代谢）：脂肪分解加速生成大量脂肪酸大量脂肪酸进入肝脏氧化产生酮体增多进入血液超过肝外组织利用能力导致高酮血症和酮尿症。酮体为酸性物质，当血酮体5mmol/L、血pH7.35,病情严重可导致糖尿病酮症酸中毒昏迷。37二、糖尿病乳酸酸中毒昏迷原因：1）胰岛素不足，糖的氧化作用，丙酮酸大量还原为乳酸，导致乳酸过度积聚2）合并血管病变时，糖化血红蛋白，携氧能力，导致局部缺氧而引起乳酸生成3）肝肾功能异常引起乳酸分解转化、排泄，均易导致乳酸酸中毒38三、糖尿病非酮症高渗性昏迷多见于60岁以上2型糖尿病，少数为1型糖尿病患者。糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。高浓度葡萄糖经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化转化为山梨醇和果糖使山梨醇和果糖在脑内过多积聚。山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不易溢出脑细胞造成脑细胞内高渗累及脱水时出现非酮症高渗性昏迷。这类昏迷引起的死亡率高于酮症酸中毒。39四、对血管的危害长期高血糖易使蛋白质发生非酶促糖基化反应生成糖化蛋白质进一步结合、交联形成高级糖化终末产物（AGEs)高血糖、高血脂血液黏度逐渐形成血栓AGE生成、氧化损伤加剧大量AGE、LPO/MDA附着在血管壁血管壁增厚、弹性变弱、内腔变窄、管壁变脆血流不畅、甚至阻塞。血管病变可使整体器官血氧供应出现问题！40血氧供应不足出在哪里，那里就出现相应的并发症：（一）微血管病变（肾、视网膜、脑、手脚）1.肾微血管病变→肾小球硬化→糖尿病肾病1）糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率提高17倍毒素不能排出越积越多，最终危及生命2）1型糖尿病发生肾功能不全者约有30-40%3）2型糖尿病出现蛋白尿达10-25%，病程时间越长越高Ⅳ期起，出现蛋白尿和浮肿，对肾的损伤呈不可逆，肾功能衰竭是肾透析的主因；5-10%可因肾损伤而致死412.眼底毛细血管堵塞→视网膜病变1)晶状体蛋白变性引起白内障即使手术摘除白内障，也容易复发。2)失明发生率是非糖尿病的25倍。3.脑血管病变脑部血流不畅→脑梗塞、中风等，约有15%可能由于缺血性脑血管病变而致死。4.手脚微循环不畅→四肢冰冷、麻木421）心血管病变：由于心脏周围的主动脉血流不畅→冠心病（2-3倍），常有心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗塞等。50%发生缺血性心脏病，是2型糖尿病致死的重要原因.2）易感染：高血糖、高血凝→细菌易生长、繁殖→容易被感染：泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等.(二)大血管病变5070%Ⅱ型糖尿病死亡的重要原因是由于大血管病变引起：出现下列症状：433）糖尿病足：糖尿病患者因血管和末梢神经病变→下肢供血不足，加之细菌感染→