肝脏生物化学讲座_林桂华

肝生物化学讲座北京武警总队第三医院肝病诊疗中心3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶等)合成、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶一、肝在物质代谢中的中心作用第一节肝在物质代谢中的作用二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因肝功能临床表现原因糖代谢低血糖肝糖原储存下降，糖异生减弱脂类代谢厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍脂肪肝极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢肝昏迷尿素合成能力下降水肿或腹水清蛋白合成减少凝血慢及出血倾向凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素代谢出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍激素代谢蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低第二节生物转化作用(biotransformation)一、生物转化的基本概念及特点非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用1、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等2、部位：肝（主要）、肠，等3、酶促反应类型的特点（1）多样性：氧化、还原、水解、结合（2）连续性：两相反应4、产物特性（结果、作用、意义）（1）极性加强（2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合二、生物转化反应类型1、氧化反应酶系亚细胞定位组成特点加单氧酶系（混合功能氧化酶系、羟化酶）微粒体（滑面内质网）NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素P450、NADPH可被诱导合成（苯巴比妥、利福平，等）单胺氧化酶系线粒体脱氢酶系细胞液、线粒体2、还原反应3、水解反应4、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式极性化合物＋内源结合物→强极性化合物结合基团直接供体（活性结合物）酶类细胞定位葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶微粒体硫酸结合3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS）硫酸转移酶胞液甲基化S-腺苷蛋氨酸（SAM）甲基转移酶胞液乙酰化乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞液内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等葡萄糖醛酸结合反应最为普遍第三节胆汁酸代谢一、胆汁酸的种类游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）胆酸、鹅脱氧胆酸甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌作用下转变而成）脱氧胆酸、石胆酸甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸按结构分类按来源分类二、胆汁酸的生成1、初级胆汁酸的生成原料：胆固醇部位：肝（微粒体、细胞液）限速酶：7α羟化酶2、次级胆汁酸的生成：肠3、胆汁酸的肠肝循环（enterohepaticcirculation）由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合/游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）；几乎不吸收石胆酸第四节胆色素代谢与黄疸胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素胆红素是人胆汁的主要色素一、胆红素的生成与转运1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）2、胆红素的生成过程部位：单核吞噬细胞微粒体限速酶：血红素加氧酶3、胆红素在血中的转运：清蛋白－胆红素磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）主要与清蛋白结合，少量与α1球蛋白结合二、胆红素在肝细胞内的代谢1、肝细胞对胆红素的摄取载体蛋白（配体蛋白，ligand）：Y（优先结合胆红素）、Z蛋白生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋白生成2、胆红素的结合反应主要原料：葡萄糖醛酸主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素（游离胆红素）直接胆红素（结合胆红素）是否与葡萄糖醛酸结合未结合结合和重氮试剂反应慢或间接反应快、直接反应水中的溶解度小大细胞毒性大小通过肾随尿排出不能能能否与清蛋白结合能不能三、胆红素在肠中的变化粪便颜色的主要来源：粪胆素尿中主要的色素：尿胆素尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素胆素原的肠肝循环四、黄疸形成机制及鉴别溶血性黄疸…………………………胆红素来源增加胆道阻塞性黄疸……………………胆红素去路不畅肝性黄疸…………………………胆红素加工受阻一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？Metabolicpathwaysforglucose-6-phosphateintheliver.Hereandinthefollowingfigures,anabolicpathwaysareshownleadingupward,catabolicpathwaysleadingdownward,anddistributiontootherorganshorizontally;thenumberedprocessescorrespondtodescriptionsinthetext.肝的代谢中心作用葡萄糖-6-磷酸代谢血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物质糖异生肝细胞血液肝的代谢中心作用维持血糖浓度不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？•饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出•空腹状态肝糖原分解↑•饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用•消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需•合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂•分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解•运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用脂肪肝三、肝在蛋白质代谢中的代谢•在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）•在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。肝的代谢中心作用氨基酸代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用•脂溶性维生素的吸收•维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所•维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成•维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用•激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化表10－1生物转化反应的一般类型反应性质细胞内酶的主要定位羟化反应微粒体脱烷反应微粒体环氧化反应微粒体脱硫反应微粒体脱卤反应微粒体醇氧化反应胞液为主、微粒全少数醛氧化反应胞液、线粒体脱氨反应微粒体、线粒体还原醛还原反应胞液偶氮还原反应微粒体硝基还原反应微粒体、胞液水解酯水解反应微粒体、胞液酰胺水解反应微粒体、胞液葡萄糖醛酸结合微粒体甘氨酸结合线粒体乙酰化反应胞液甲基化反应胞液谷胱甘肽反应胞液硫酸结合胞液反应类型结合第一相反应第二相反应氧化RH+NADPH+H++O2NADP++H2O+ROH加单氧酶系（RH：作用物；ROH：氧化产物）图1加单氧酶系的反应过程Fe3+细胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+H+FADH2底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2细胞色素P450Fe3+（氧化型）RH（氧化型）Fe2+细胞色素P450RH（还原型）细胞色素P450RHFe2+O2（还原型）NADPH-细胞色素还原酶（氧化型）（产物）e-细胞色素b5NADHNADH-细胞色素b5还原酶？细胞色素P450肝的生物转化作用一、氧化反应肝的生物转化作用细胞色素P450图2多环芳烃的生物转化过程OOHOHOHHHSGOH多环芳烃环氧化物加单氧酶系加氧酚类谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物加水水化酶谷胱甘肽转移酶分子重排非酶促反应结合反应谷胱甘肽（GSH）肝的生物转化作用加单氧酶反应实例RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H202单胺氧化酶苯甲醇苯甲醛苯甲酸CH2OHCHO醇脱氢酶醛脱氢酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶H2O2H苯胺N—NHHNH2偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶H2O2H偶氮苯苯胺N=N肝的生物转化作用H2NC-O(CH2)2N(C2H5)2OH2NCOOH+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+H2O普鲁卡因对氨基苯甲酸H2NC-NH(CH2)2N(C2H5)2O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺H2NCOOH对氨基苯甲酸+H2O肝的生物转化作用1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶糖原尿苷二磷酸（UDP）1—磷酸葡萄糖尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPiUDPG脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结合产物NAD+NADH+H+ATP肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应OHUDPGA+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMPHOOHOHHOHHOHCOOHH＋UDP苯酚葡萄糖醛酸基转移酶苯β葡萄糖醛酸苷（醚型）OHUDPGA+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMPHOOHOHHOHHOHCOOHH＋UDP苯酚葡萄糖醛酸基转移酶苯β葡萄糖醛酸苷（醚型）+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP＋UDP葡萄糖醛酸基转移酶UDPGA+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP苯甲酸葡萄糖醛酸基转移酶HOOHOHHOHHOHCOOHHC=OC=OOH苯甲酰β葡萄糖醛酸苷（酯型）肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应雌酮OOH2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SONNNNNH2OOHOHHHHOPOO-OPSO3-OO-HONNNNNH2OOHOHHHHOPHOO-OPOO-HO3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸（PAPS）3′磷酸腺苷5′磷酸（PAP）肝的生物转化作用结合反应SO2NH2NH2SO2NH2HNCOCH3＋H3CO~SCoA＋HSCoA氨苯磺胺乙酰辅酶A乙酰氨苯磺胺辅酶A乙酰转移酶3.酰基化反应NOCNHNH2+CH3CO~CoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A4.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸6.甲基化反应NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3++S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺