4.中枢神经系统药物(药物化学)

中枢神经系统药物第一节镇静催眠药作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：抗焦虑麻醉麻痹呼吸肌抗惊厥抗癫痫催眠镇静作用剂量分类1.巴比妥类（第一代）2.苯二氮卓类（第二代）3.咪唑并吡啶类等（第三代）一、巴比妥类•结构•分类•合成•理化通性•构效关系•临床应用•代表药物：苯巴比妥（一）结构NHNOOOR1R2R3NHHNOOO123456巴比妥酸巴比妥类？(二)分类长效6-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥中效4-6h镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥短效1-4h催眠、麻醉前给药司可巴比妥超短效1h催眠、静脉麻醉药海索比妥硫喷妥钠（三）合成反向合成法R1大基团R2小基团（四）理化性质•物理性质•弱酸性•水解性•鉴别反应–与金属离子反应1.物理性质•一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。•不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。•含硫巴比妥类药物，有不适臭味。2.弱酸性酸性强，易解离•能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。•钠盐易溶于水，可作注射用药•水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀3.水解性CHCOONa+NH3R2R1CHCONHCONH2+NaHCO3R2R1pH8.5-10NHNR2OOONaR1•易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。•随pH及温度的升高，水解加速。为避免注射剂水解失效，如何？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润的红色石蕊试纸变蓝4.鉴别1）水解性2）与硝酸银试液作用COCCONHR1R2NCONaNHCCOCCONHOR1R2Na2CO3一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定3）铜吡啶反应CCNCNHCR1R2OOOCCNHCNCOR1R2OOCuNN吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色（五）构效关系•理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）•体内代谢对药物作用时间的影响解离度对药效的影响ABA+B分子型离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度的药物易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？弱酸性药物pH＝pKa＋lg离子型分子型弱碱性药物呢？RHR＋HKa＝RHHRpKa＝－lgKa＝pH－lgRHRpH＝pKa＋lgRHR1、酸性解离常数（PKa）药物应当具有合适的解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基pH＝pKa＋lg离子型分子型名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药物必须5位双取代。生理pH时解离情况2、脂水分配系数（P）水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层脂水分配系数P=Co/Cw脂溶性和水溶性的相对大小􀁺化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后•1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4-8•2）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用•3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。NHNOOXR1R2R33、体内代谢对药物作用时间的影响易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长NHHNOCH3CH2OOHONHHNOCH3CH2OO（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。NHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2OHOHNHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2ONHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OONHHNOCH3CHCH2CHCH2=CHCH2CH3OOOHNHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OONHHNOHOOCCH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO•（3）酶促水解开环R1CR2CONH2CONH2R1CHCONHCONH2R2baNHHNOR2OOR1•（4）脱硫NHHNSOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3NHHNOOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3（5）N－脱烃基化CNHCNOHHN+OCαα-羟基胺脱烃脱胺+RCHONHNOC2H5C6H5OOHNHNOC2H5C6H5OOCHOHRNHNOC2H5C6H5OOCH2R（六）临床应用•疗效确实，生产简便，历史悠久•后遗效应•成瘾性•耐受性•过量引起中毒，甚至死亡解毒？（七）典型药物化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮性质1.巴比妥类通性CNHCNHCCOOOC2H5COCCONHR1R2NCONaNHCCOCCONHOR1R2Na2CO3C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特性（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥的特征反应•2）甲醛-硫酸反应CNHCNHCCOOOC2H5HCHOH2SO4玫瑰红色（接界面）法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症•自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作。一、巴比妥类•结构•分类•合成•理化通性•构效关系•临床应用•代表药物：苯巴比妥生物电子等排•电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。•“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。氢化物置换规则CNOFNeNaCHNHOHFH－CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4classicalisosteres一价：-CH3-NH2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=nonclassicalisosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类NHCNH2CHNO2NHCNH2NCNNHCNH2S生物电子等排体应用法莫替丁Famotidine1986雷尼替丁Ranitidine1983西咪替丁Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性。配体（ligand）R＋LR－LE立体空间互补电荷分配匹配药物与受体结合引起效应的条件1、亲和性：结合能力2、内在活性：效应力有有激动药有无拮抗药有弱部分激动药（双重作用）二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑（一）发展及结构类型NONXR2R1NNClNHCH3O氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物XNNR2R1O目标产物误认产物（一）发展及结构类型NNClNHCH3O氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物NNClCH3O地西泮（又名安定）修饰6'5'4'3'2'1'NNO123456789具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮NNR4R1XR2R3（二）构效关系NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'奥沙西泮替马西泮NNClOCH3OH（1）3位引入羟基，作用强度相同，副作用低。氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥ClR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入体积小的吸电子基，活性增强艾司唑仑溴替唑仑（4）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑HFBrH卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑OR1NONR4R3R2（5）在4,5位上拼合四氢噁唑环增加药物稳定性。前药（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑NNClH3CSRNN①A环•7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl•在6、8或9位引入这些取代基则活性降低•苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'②B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'②B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'③C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，副作用减小Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'（三）作用机制•作用靶点：中枢的苯二氮卓受体–分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的α亚基上。•药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA的亲和力，增加了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用。•也称为GABAA受体激动剂（四）典型药物【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮NNOCH3Cl123456789定位氢（指示氢）•定位氢：确定环上饱和元素位置•表示：由定位号和H置于环系之前2H-卓酮[性质]1、水解性（酰胺、亚胺）NNCH3ClOH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO可逆性水解2、鉴别1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。【体内代谢】NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCON-去烷基化1、2位水解开环苯环羟基化3位羟基化鉴别：地西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象艾司唑仑165432二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑三、新型镇静催眠药（3代）NNONCH3CH3CH3H3CNNNOOONNCH3NCl唑吡坦佐匹克隆唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）主要内容•重点药物–苯巴比妥、地西泮•构效关系–巴比妥类、西泮类•命名–添加氢、定位氢掌握：1