抗糖尿病药物的合理应用

抗糖尿病药物的合理应用亳州市医院内分泌科周玉森糖尿病控制目标•近期目标–控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症•远期目标–预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量•口服降糖药（OAD）问世已经50多年，近来又开发了多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更多的机会，同时又增加了我们在选择药物时要作更多的思考。•理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。•但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。•因此，在临床工作中合理选用药物，使作用达到最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。选择的困惑一、糖尿病的治疗原则1）全面控制2）综合治疗3）长期控制（一）全面控制1）控制血糖FBG≤6.1mmol/L,P2hBG≤8.1mmol/LHbA1c≤6.5%2）控制血压BP≤130/80mmHg；有蛋白尿，BP≤125/75mmHg3）调脂治疗总胆固醇（mmol/L）5.2LDL-胆固醇2.6HDL-胆固醇1.1甘油三脂1.54）抗凝、抗血小板、并发症处理等（二）综合治疗综合治疗-五驾马车，持之以恒手段：1糖尿病教育是前提2合理的饮食计划3适当的运动4药物治疗是重要的辅助手段5血糖监测是理想控制的重要保证基础二、抗糖尿病药物(anti-diabeticdrugs)抗高血糖药物降血糖药物中药（一）抗高血糖药物（anti-hyperglycemicagents)包括：TZD、双胍类和α糖苷酶抑制剂特点：降低高BG，单独使用一般不导致低BG，对血糖正常者无明显作用。适应证：单用于肥胖或超重的2型糖尿病可与降BG药物联合治疗2型或1型糖尿病IGT的干预治疗TZD和双胍类药物：PCOS、脂肪肝等（二）降血糖药物（hypoglycemicagents)包括：胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、苯甲酸衍生物和氨基酸衍生物）和胰岛素。特点：降低高BG，可导致低BG，对血糖正常者也有降低作用。适应证：首选用于非肥胖2型糖尿病与抗高血糖药物联合应用2型糖尿病1型糖尿病(胰岛素)（三）中药（Chinesedrugs)有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一应用一般不会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。一些中成药联合有西药如消渴丸（含优降糖），也可致低血糖，应注意。优势：防治糖尿病慢性并发症三、各类抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌磺酰脲类（SU）非磺酰脲类（苯甲酸衍生物）类胰高糖素肽-1（GLP-1）噻唑烷二酮类（TZDs）：改善胰岛素抵抗罗格列酮吡格列酮a-糖苷酶抑制剂(Acar)：抑制a-糖苷酶阿卡波糖伏格列波糖双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出苯乙双胍二甲双胍胰岛素●动物胰岛素正规胰岛素（RI）长效胰岛素（PZI）●人胰岛素短效胰岛素中效胰岛素（NPH）诺和灵NPH甘舒霖NPH预混胰岛素：诺和灵30R诺和灵50R优泌林30R优泌林50R甘舒霖30R胰岛素类似物：超速效Lispro或Aspart超长效人胰岛素类似物Detemir（NN304）；Gargine（HOE901）HOE901胰岛素类似物预混制剂BIAsp30（Aspart30%+NPH70%）NOVOMix30(诺和锐30)：Aspart30%+鱼精蛋白Aspart70%；NOVOMix50Aspart50%+鱼精蛋白Aspart50%；NOVOMix70Aspart70%+鱼精蛋白Aspart30%HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-鱼精蛋白LisproHumalogMix50：Lispro50胰岛素促泌剂磺脲类药物●第一代磺酰脲类甲苯磺丁脲(D860),氯磺丙脲●第二代磺酰脲类格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康,美齐特）格列吡嗪（美吡哒,迪沙片,瑞易宁)格列喹酮（糖适平）●第三代磺酰脲类格列美脲（亚莫利,瑞平,万苏平等）非磺脲类药物瑞格列奈（诺和龙，孚乃迪）那格列奈（唐力）降糖药的药理机制促胰岛素分泌剂•比喻：磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的药物，好比是“马鞭子”，马累了，跑得慢了，打它一鞭子马会跑得快一点儿，拉车的仍然是马（胰岛素），不是马鞭子。•药物：磺脲类药：格列笨脲（优降糖、消渴丸）格列奇特（达美康、舒降糖）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利、伊瑞、迪北）格列奈类药：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）那格列奈（唐力、万苏欣）胰岛素促泌剂适应证和注意事项适应证•2型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者•可与其他几种抗糖尿病药物联合使用注意事项•低血糖：尤其是长效制剂如优降糖（老年•人慎用），小剂量开始•剂量：不要超过每日最大剂量（一般为6片）•肾功能不全时可考虑：糖适平和瑞格列奈双胍类（Biguanides)苯乙双胍（降糖灵）我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸酸中毒；二甲双胍（美迪康、格华止、迪化糖锭）为目前国际、国内主要应用的双胍类引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994降糖药的药理机制二甲双胍•药理：降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生（脂肪和蛋白质转化成葡萄糖）增加组织对葡萄糖的利用。•比喻：该药好比“仓库保管员”，当基础血糖低时，将仓库大门打开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使基础血糖升高的幅度小，使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的忙而以”。二甲双胍适应证2型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超重者1型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不甚稳定，辅用二甲双胍，能够有助于稳定血糖，减少胰岛素量。IGT干预治疗多囊卵巢治疗（PCOS)二甲双胍副作用及禁忌症●最常见的为消化道反应腹泻、恶性、呕吐、腹胀、厌食；●最重要的为乳酸性酸中毒肝肾功能不全,缺氧、恶性肿瘤和妊娠禁用，术前和应用造影剂前停用。糖苷酶抑制剂®独特的作用机制碳水化合物十二指肠空肠回肠无拜唐苹使用拜唐苹空肠回肠空肠回肠无拜唐苹使用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α－葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载”，糖尿病病人胰岛素少，好比车拉不动，α—葡萄糖苷酶抑制剂比作“禁止超载”，每辆车少装点儿（餐后血糖高峰降低），多装几辆车（延长消化吸收的时间），车就拉得动了，但是，没有车（没有胰岛素）货物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。•药物：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奥恬苹）用法和副作用用法阿卡波糖:50mg～300mg/d，2～3次/d。进餐时服用，嚼碎。付格列波糖：0.2mg～0.6mg/日，分次口服，小剂量开始副作用腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后即减轻、消失。单独用不引起低血糖；如与其他降糖药或胰岛素联合应用发生低血糖时，应给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠碳水化合物胃AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.TZDTZDTZD的主要作用位点噻唑烷二酮的适应症适应症●2型糖尿病，肥胖以胰岛素抵抗为主单独应用联合应用；TZDs+SU，TZDs+Met,TZDs+Acar,TZDs+胰岛素●IGT●多囊卵巢综合征降糖药的药理机制噻唑烷二酮类药•药理：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动PPARγ蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量（好比往生锈的车轴里上润滑油）。•比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用（车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会走）。•药物：罗格列酮类：马来酸罗格列酮（文迪雅）罗格列酮钠（太罗）吡格列酮类：盐酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）罗格列酮对胰岛素抵抗综合征的多方面作用降低心血管多种危险因子胰岛素抵抗血糖控制持续改善中央性肥胖内源性胰岛素、胰岛素原舒张压血管炎性因子标记PAI-1ROSIGLITAZONEHDL-CsdLDL微量白蛋白尿内皮功能双胍类药物有一些类似的效果PCOS噻唑烷二酮注意事项●注意事项1）不宜单用于18岁的1型糖尿病，18岁与胰岛素可合用2）活动性肝病，ALT高于上限2.5倍不用3）水肿患者慎用4）心功能不全3—4级患者不用；5）联合用药时，有低血糖风险，注意减量；6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量，7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕8）过敏者不用。降糖药的选择:有效性=水平降低=水平升高=无明显作用胰岛素促泌剂二甲双胍TZDs*FPG/HbA1Ｃ1血浆胰岛素水平1,2–胰岛素抵抗3–胰岛素分泌4有效性胰岛素降糖药α-糖苷酶抑制剂–=单一治疗中不常见抗糖尿病药物的安全性=治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药α-糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.*TZDs=噻唑烷二酮胰岛素促泌剂二甲双胍三、口服抗糖尿病药物的合理选择肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、双胍类-二甲双胍或α糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。消瘦或以β细胞功能缺陷为主者首选胰岛素促分泌剂（如SU-达美康;苯甲酸衍生物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。从保护β细胞的角度出发（2型糖尿病起病后，血糖控制的不断恶化与B细胞功能的衰退密切有关）TZD（如罗格列酮）对β细胞有一定的保护作用。胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第1时相的胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚来迪或诺和龙：餐时血糖调节剂）、氨基酸衍生物（纳格列奈）和格列美脲等相对有益。避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖等（一般不超过日最大剂量的2/3）老年患者首选作用较弱的OAD（如糖适平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些长效的SU如达美康缓释片等.1型糖尿病应用胰岛素血糖控制不稳定者或剂量较大者，可考虑联合应用抗高血糖药物轻中度肾功能不全者可选择的OAD有：苯甲酸衍生物（瑞格列奈-诺和龙或孚来迪）、SU-格列奎酮和格列美脲、TZD如罗格列酮和α糖苷酶抑制剂-如拜唐苹等，根据情况可选择。为什么可用??；避免药物对肾脏损害??四、抗糖尿病药物的联合应用UKPDS的研究显示2型糖尿病的自然病程是B细胞的逐渐衰竭，随着病程的延长，任何单一治疗均难以达到血糖的长期良好控制，而需要采取各种不同的联合治疗。现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果以及为避免单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，应早期采取作用机制不同的药物进行联合治疗。抗糖尿病药物的联合治疗联合治疗的方案很多，目前常用的6大类作用机制不同的抗糖尿病药物在2型糖尿病中均可相互联合，应根据具体情况选择最佳治疗。胰岛素促分泌剂双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮衍生物胰岛素噻唑烷二酮衍生物中药磺脲类GlipizideGlyburideGlimepiride胰岛素人和动物类似物2型糖尿病药物治疗2000及其以后二甲双胍GlucophageA