PD基础全集

PD临床研究进展北京天坛医院神经内科北京天坛医院帕金森病中心冯涛病程diagnosis如何提高PD诊断的准确性在没有肯定biomark的前提下，应用经临床病理对照验证的诊断标准是重要方法。国外PD中心多选择英国PD协会脑库PD诊断标准。应用可能的biomark，特别是功能影像中的PET技术结合多种RTI。排除non-PD不典型帕金森综合征及其他。MSA、VP、PSP、CBGD、Lewy病、DRD等PD国际诊断标准英国PD协会脑库PD诊断标准新发PD的诊断和预后（循证医学综述）美国神经科学会质量标准委员会报告NEUROLOGY2006;66:968-975下列临床表现提示非PD的帕金森综合征：早期出现跌倒左旋多巴反应差运动障碍对称无震颤早期自主神经功能障碍左旋多巴/阿扑吗啡试验、嗅觉检测有助于PD和非PD帕金森综合征的鉴别。多巴反应性评估－诊断和预测疗效共识：多巴反应性是DBS疗效的最重要预测因素。美国神经科学会质量标准委员会发表《新发PD的诊断和预后的循证医学综述》指出：左旋多巴/阿扑吗啡试验、嗅觉检测有助于PD和非PD帕金森综合征的鉴别。应用acutechallengetest进行评价分歧：acutechallengetest的方法和临界值多巴反应性评估的研究回顾服用的左旋多巴剂量及相应的临界值不统一采用“超阈值剂量”日常有效剂量加50mg或者100mg。日常早晨等效剂量的1.5倍（停药后12h）评价指标：UPDRS量表，简单的运动试验（对指、行走）多巴反应性评估的研究回顾临界值：服用有效剂量左旋多巴后与关期比较UPDRS运动评分减少大于25%–50%。CAPASIT建议至少大于30％采用阿扑吗啡来评价多巴反应性，界值为UPDRS运动评分改善至少33%到50%。多巴反应性评估的注意事项检查者和患者应该对最佳开期有共识。注意评价步态和姿势稳定性改善。经典的帕金森病静止性震颤经常对多巴胺能药物抵抗或者需要超大剂量的患者不能耐受。患者不能耐受左旋多巴或者因为困倦等反应难以评价分数时，应该根据患者的病史、症状和影像学等综合评价。急性阶梯式左旋多巴试验（天坛医院PD中心）天坛医院PD中心采用急性阶梯式左旋多巴试验。特点：阶梯式多个剂量，提供诊断依据，有助于确定有效剂量。不同剂量有不同界值，并建立了ROC曲线，在不同剂量水平进行鉴别。急性阶梯式左旋多巴试验经心电图、肝肾功能、皮肤、眼压测定等排除禁忌症。试验前12小时停服美多芭、息宁及其他抗帕金森病药物，试验前72小时停服多巴胺受体激动剂。签署知情同意书。急性阶梯式左旋多巴试验诊断试验在早晨空腹完成，采用UPDRS运动分量表评分。该药物诊断试验共有5次，从小剂量开始“阶梯性给药”，每天完成一个药物剂量的观察。美多芭剂量依次为50/12.5mg、100/25mg、150/37.5mg、200/50mg、300/75mg。急性阶梯式左旋多巴试验程序：晨起行UPDRS运动分量表评分作为基线口服多潘立酮10mg准备30分钟后服用美多芭（每个剂量研碎溶于100－200ml温水中）其后每30分钟进行一次UPDRS运动部分评分至服药后4小时。UPDRS运动部分的最大改善率＝（服药前基线评分－服药后最低评分）/服药前基线评分。在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应。评分实例项目UPDRS第三分量表评分（关机，停药）18言语119面部表情220静止性震颤面、唇和下颌右上肢左上肢右下肢左下肢0131221动作性震颤、位置性震颤右手左手0222强直颈右上肢左上肢右下肢左下肢1132223手指拍打右手左手1224手部运动右手左手1225轮替动作右手左手1226下肢灵活性右下肢左下肢2127从椅中起立128姿势129步态130姿势平衡131运动迟缓和减少2总分38急性阶梯式左旋多巴试验结果美多芭剂量UPDRS运动部分评分（用药前）UPDRS运动部分评分（用药1h）改善率62.5mg382339.5%125mg371948.6%187.5mg38879%急性阶梯式左旋多巴试验的临界值分析美多芭剂量PD组最大改善率下限PD组平均最大改善率Non-PD组平均最大改善率P值200/50mg20％40.1±14.9％15.7±8.2％＜0.01300/75mg25％46.5±16.6％19.9±9.2％＜0.01急性阶梯式左旋多巴试验ROC曲线分析美多芭剂量临界值敏感度特异度200/50mg23.2%94.9％80.5％25.5%85.9％90.9％300/75mg28.5%97.1％82.1％33.5%80.9％89.3％结构影像CT---基底节梗塞、基底节钙化、硬膜下血肿等某些继发性PD的病因。MRI---多系统萎缩（桥脑十字征）、Ha11ervorden-Spatz病（基底节虎眼征）等帕金森综合征的某些特征性改变。原发性PD患者基底节区结构并没有明显异常，因而CT、MRI价值不大。功能显像（SPECT、PET）对于帕金森病的机制研究、诊断、鉴别诊断、等方面显示出越来越重要的研究和应用价值。帕金森病的功能显像PD脑代谢显像葡萄糖代谢率的18F-FDGPET显像脑内多巴脱羧酶活性的18F-DOPAPET显像；多巴胺转运体显像。2型单胺囊泡转运体显像。多巴胺受体显像。DAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。DAT功能显像是PD功能显像中出现的新靶点。18F-FDOPA-PET功能客观显像反映帕金森病进展（A:对照。B:PD）DAT功能显像反映帕金森病进展Figure3[123I]-FP-CIT(DaTSCAN)imagesdemonstrating:(topleft)normaltraceruptakeintheputamenandcaudatenuclei;thenprogressivelydecreasinguptakeinscansfrompatientswithmild(topright),moderate(bottomleft),andsevere(bottomright)parkinsonism.DAT功能显像：123I-β-CITSPECT用于PD与ET的鉴别DAT功能显像结合D2受体功能显像:MSA和PSP在疾病的早期即存在D2受体的下降PET:RACLO-PET和FDG-PET鉴别PD和MSA的效果等同PD不同阶段的FDG代谢PD不同阶段的FDG代谢PD不同临床阶段FDG代谢的共同点是：1.颅内结构FDG脑代谢呈现不对称性，以豆状核代谢不对称为主。2.丘脑、尾状核、额顶叶交界区FDG代谢降低。3.豆状核代谢高于尾状核以及丘脑。随着病情进展FDG脑代谢逐渐变化：1.H-Y1期时症状首发肢体对侧豆状核代谢高于同侧豆状核，H-Y2－4期时症状首发肢体同侧豆状核代谢也逐渐增高接近于对侧的豆状核。2.H-Y1期的额顶交界区皮层代谢降低，2－3期低代谢范围逐渐扩大，4期则发展到额、顶、颞叶广泛低代谢。神经电生理方法EMG-震颤分析（美多芭服药前后比较）:左为服药前，右为服药后1h药物/DBS对震颤的作用PD鉴别诊断帕金森叠加综合征Parkinson-PlusSyndromes定义：一些原发性神经系统退行性疾病具有帕金森样表现，同时具有其他复杂的临床表现，提示在神经系统的其他部位也存在退行性改变，这类疾病总称为帕金森叠加综合征。根据免疫组化及基因分为两大类：共核蛋白病（synucleinopathies）tau蛋白病（tauopathies）帕金森叠加综合征多系统萎缩进行性核上性麻痹皮质基底节变性弥漫性路易体病帕金森综合征–痴呆－ALS多系统萎缩MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。MSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（AAN1998）。MSAMSA常见帕金森综合征表现。大约10％临床诊断为PD的病理诊断为MSA。Wenning等根据病理对照研究建立了MSA与PD的鉴别预测模型。下列特征支持MSA诊断：对左旋多巴反应差自主神经功能障碍构音障碍或者球麻痹无痴呆无左旋多巴诱发的精神症状跌倒MSA的运动障碍经常合并帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体系特征。80%MSA患者主要表现为少动和强直，另20%患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为MSA的帕金森型或小脑型(MSA-P,MSA-C)。自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的特征。PathophysiologyMSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失。少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质。少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤。病理大体观小脑半球的旁正中位显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的体积减小。上图示MSA下图示正常对照GCIs：少突胶质细胞胞浆包涵体Figure:-synucleinimmunostainingrevealsGCIsinsubcorticalwhitematter.流行病学患病率：2-15/100,000（USA）平均发病年龄：52.5-55岁。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性别比：男性多发，女：男约为1:3-9。终末期：48%死于支气管肺炎，21%猝死。History大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展。自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。可能会出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要表现。PhysicalexaminationAutonomicand/orurinarydysfunction自主神经功能障碍在41-74%患者中为首发表现，最终在97%患者出现。女性患者最常见首发表现为生殖泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是ED。Orthostaticandpostprandialhypotension体位性低血压：在站立3min内SBP下降至少20mmHg或DBP下降至少10mmHg。至少68%的MSA有体位性低血压。MSA易发生饮食后低血压。51%MSA至少有1次晕厥。MSA对降压或者升压药物过度反应。体位性低血压需要与姿势性心动过缓综合征鉴别，后者是在卧位改立位后心率增加40bpm而保持血压。60%MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(190/110mmHg)使得体位性低血压的治疗复杂化。Parkinsonism帕金森综合征表现可能是46%MSA的首发症状，最终出现在91%患者.尽管强直和少动是主要表现，至少29％的患者出现静止性震颤，但是经典的搓丸样静止性震颤只在8-9%MSA中出现.大部分MSA对左旋多巴的治疗反应不明确。大约28-29%MSA对左旋多巴反应比较灵敏，但只有13％能维持这种良好的反应。早发MSA(年龄小于49岁)有左旋多巴反应良好的倾向。Cerebellardysfunction只有5％MSA以小脑症状或体征为首发表现。小脑型MSA（MSA-C）以步态和肢体共济失调为最常见表现；震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见。ClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSAClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSAClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSAClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSAClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSAClinicalDomainFeaturesCrit