传出神经系统药理学-非临床

第二篇外周神经系统药理传出神经系统药理学概论胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体阻断药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药第五章传出神经系统药理学概论第一节第二节传出神经系统的递质和受体第三节传出神经系统的生物效应及机制第四节传出神经系统药物的作用方式和分类概述第一节传出神经系统的结构与功能传出神经系统分类1）传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类概述SomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomicNervousSystem骨骼肌SkeletalMuscle心血管平滑肌等心脏、平滑肌腺体等节前交感神经起源•T1-L3SpinalCord节前副交感神经起源•Brainstem•S2-S4SpinalCord节后交感神经:起源交感链腹腔内神经节节后副交感神经:起源•脑神经节如睫状神经节Ciliary等•效应器神经节传出神经自主神经Autonomicnerve运动神经Somaticmotornerve交感神经Sympatheticnerve副交感神经Parasympatheticnerve支配骨骼肌支配心脏、平滑肌和腺体等效应器节前fiber短节后fiber长节前fiber长节后fiber短传出神经的解剖学分类2）按传出神经末梢释放递质分类胆碱能神经去甲肾上腺素能神经全部交感、副交感神经节前fiber运动神经全部副交感神经的节后fiber极少数交感神经的节后fiber（支配汗腺、骨骼肌血管）支配肾上腺的交感N绝大数交感神经的节后纤维植物神经传出神经系统骨骼肌血管第二节传出神经系统的递质和受体突触的结构神经末梢效应器/次一级神经元一.传出神经系统的主要递质1乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）2去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）合成、贮存、释放、灭活【合成】合成部位：胆碱能神经末梢合成原料：胆碱合成过程乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）贮存部位：囊泡贮存形式：半数以上以结合型（Ach+ATP+囊泡蛋白）贮存于囊泡每一个囊泡内约含1000~50000分子的Ach。【贮存】②灭活/消失每一分子的AchE1min内可水解105分子AchAch胆碱和乙酸（进入循环）AchE→生理效应→反馈（负）地调节递质释放①Ach+胆碱受体后膜前膜【Ach的去路】【释放】释放方式：胞裂外排（exocytosis）量子化释放其他释放机制ACh合成：胆碱+AcCoA－ACh限速酶：ChAc贮存：囊泡释放：胞裂外排量子化释放消除：AChE2去甲肾上腺素（noradrenalineNA）【合成】合成部位：去甲肾上腺素能神经末梢合成原料：酪氨酸合成过程酪氨酸多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶胞浆多巴胺-羟化酶NA囊泡Ad苯乙胺-N-甲基转移酶贮存部位：囊泡贮存形式：①NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白②游离形式【贮存】【释放】释放方式：胞裂外排（exocytosis）量子化释放其他释放机制【去路】后膜前膜①NA+肾上腺素受体→生理效应→反馈性调节递质释放突触前膜的α受体结合抑制NA的释放负反馈突触前膜的β受体结合促进NA的释放正反馈②消失摄取1消失方式摄取1（uptake1）摄取2（uptake2）扩散→血液囊泡外（被线粒体膜所含MAO灭活）突触前膜摄取NA神经末梢内囊泡贮存（绝大部分）进入贮存型摄取占释放量的75%-90%神经摄取摄取2（uptake2）细胞内被COMT和MAO灭活非神经组织(心肌、平滑肌等)被摄取NAAdrAdr＞NA非神经摄取代谢型摄取扩散→血液有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。NE合成：酪氨酸－多巴－多巴胺－NE限速酶：酪氨酸羟化酶贮存：囊泡释放：胞裂外排消除：Uptake-1Uptake-2二.传出神经系统的受体(一）受体命名根据能与之选择性结合的递质来命名1、胆碱受体acetylcholinereceptor2、肾上腺素受体adrenoceptor胆碱受体肾上腺素受体M1、M2、M3M4、M5配体对不同组织M受体亲和力不同根据其对药物反应不同毒蕈碱受体MuscarinereceptorM受体烟碱受体NicotinereceptorN受体Nm、Nn受体根据其对不同激动药或阻断药的反应不同受体1、2、β31、2受体分类及分型(掌握)1、胆碱受体毒蕈碱型Muscarine烟碱型NicotineM1自主神经节、腺体细胞M2心肌M3平滑肌、颌下腺体、眼睛M4皮层、海马M5中枢神经元NN（N1）神经节NM（N2）骨骼肌（N-M接头）（二）受体的亚型α1血管（皮肤、粘膜、内脏）平滑肌α2突触前膜负反馈调节β1心脏β2血管（骨骼肌、冠脉）支气管平滑肌β3：脂肪细胞2、肾上腺素受体α受体β受体毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中其他、多巴胺受体1.D1受体2.D2受体注意：突触前膜受体（1）.α2受体激活引起负反馈（NA释放减少），（2）.β2受体激活则为正反馈（NA释放增加）。（三）传出神经递质效应的分子机制神经递质或激动药（第一信使）与受体结合后，经鸟苷酸调节蛋白（G蛋白）形成信号转换与放大，产生第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等），激活相应的蛋白激酶，引起细胞效应。1、G蛋白偶联受体G蛋白位于胞质膜面，是质膜受体与效应器之间的传导蛋白。G蛋白含有α、β、γ三种亚单位。如β、α1和M受体。2、配体门控离子通道型受体受体某些部分组成离子通道，即受体偶联性通道。如N受体激动剂引起受体蛋白构型改变，离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，形成动作电位。Ach------------------NA交感NAchAch副交感N中枢（四）传出神经系统的生理功能(掌握)心脏、胃肠平滑肌、腺体骨骼肌N1/NnN1/NnMAch运动NN2/Nmα,β心脏、血管/支气管平滑肌等1、胆碱受体分布及效应外分泌腺、平滑肌、中枢神经中枢神经中枢皮质、海马突触前膜神经节胃粘膜壁细胞瞳孔括约肌、睫状肌中枢、突触前膜心脏外分泌腺胃肠、支气管平滑肌、逼尿肌血管平滑肌中枢①M-RM5M1M2M3M4不清中枢兴奋抑制Ach释放神经节除极化胃酸分泌收缩抑制Ach释放抑制分泌↑收缩扩张抑制①M受体的分布及效应效应器上M受体的分布及效应突触前膜M受体效应激动时抑制Ach释放中枢（少）平滑肌胃肠、瞳孔括约肌、睫状肌、膀胱逼尿肌血管膀胱括约肌支气管分布少R密集外分泌腺汗腺、唾液腺分布多胃腺、呼吸道腺分布少心脏（少）窦房结、心房、房室结、心室收缩舒张分泌增多兴奋/抑制抑制效应器上M受体的分布及效应Nm受体（N2）骨骼肌（运动终板）Nn受体（N1）：神经节②N胆碱受体分布及效应收缩复杂2、肾上腺素受体分布及效应12①受体皮肤粘膜内脏血管血管平滑肌（多）瞳孔开大肌肝脏胃肠平滑肌突触前膜突触后膜（20%）皮肤、粘膜血管胃肠平滑肌负反馈抑制NA的释放收缩松弛松弛糖原分解/糖异生收缩②受体脂肪细胞123受体支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管肝脏突触前膜心脏肾小球旁系细胞扩张糖原分解、糖异生、脂肪分解促进NA释放脂肪分解中枢受体：激动时交感神经活性增加多数β受体阻断药不能阻断β3受体兴奋肾素分泌↑3、注意在多数器官、组织上均存在胆碱受体和肾上腺素受体在整体情况下，产生何种效应取决于占优势的支配N或受体的密度激动药阻断药激动药阻断药（一）直接作用胆碱受体肾上腺素受体一、药物基本作用第三节传出神经系统药物的基本作用和分类（二）间接作用－影响递质抑制递质的生物合成：甲酪氨酸、卡比多巴、释放如麻黄碱（除促进NA释放外，还激动受体）生物转化如新斯的明（抑制Ach灭活）贮存如利血平（耗竭囊泡内NA的贮存）肾上腺素受体激动药1．受体激动药（去甲肾上腺素）2.、受体激动药（肾上腺素）（多巴胺）（麻黄碱）2．受体激动药（异丙肾上腺素）胆碱受体激动药1．M，N受体激动药（氨甲酰胆碱）2．M受体激动药（毛果云香碱）3．N受体激动药（烟碱）4.抗胆碱酯酶药（新斯的明）拟似药二、传出神经系统药物分类(p57表5-7)拮抗药胆碱受体阻断药1．M受体阻断药（阿托品）（哌仑西平）2．N受体阻断药（琥珀胆碱）（筒箭毒碱）肾上腺素受体阻断药1.受体阻断药（酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪）2.受体阻断药（普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、）3、受体阻断药(拉贝洛尔)要点回顾传出神经系统的递质和受体传出神经系统的生理效应传出神经系统药物的作用方式和分类