自身免疫性脑炎-Dec-8

自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎的定义自身免疫性脑炎（AutoimmuneEncephalitis,AE）泛指一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎症性疾病。2007年之后，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体为代表的被发现，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白(neuronalcell-surfaceorsynapticprotein)的自身抗体被陆续发现。经典的副肿瘤性边缘性脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害。广义而言，急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff′sbrainstemencephalitis)也属于AE的范畴。抗细胞内抗体相关AE抗Hu抗体相关的LE抗Ma2抗体相关的LE抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2/CRMP5)抗体相关的LE抗Ri抗体相关的LE抗两性蛋白抗体相关的LE抗细胞表面抗体相关AE抗电压门控性钾通道(VGKC)复合体抗体相关的LE抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体相关的LE抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关的LE抗γ-氨基丁酸受体(GABAR)抗体相关的LE其中中枢神经系统副肿瘤综合征相关抗体可以进一步分为：抗细胞内/外抗体相关AE各自的特点：I型抗体（抗细胞内抗原抗体AE）II型抗体（抗神经元表面抗原抗体AE）主要包括抗Hu、抗Ma2、抗CV2/CRMP5、抗Ri等可以分为三类1.兴奋性递质受体：抗NMDAR、抗AMPA。2.抑制性递质受体：抗GABABR、抗GABAAR、抗GlyR。甘氨酸受体。3.离子通道的亚单位或相关黏附分子：抗LGI1、抗CASPR2和抗DPPX。主要是由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变，脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润。主要是抗体介导脑炎病变，很少有脑组织炎症浸润。常导致不可逆的神经元损害，对免疫治疗反应较差。可逆性抗体介导突触传递损害，对免疫治疗的反应性一般较好。95%可以发现恶性肿瘤发现肿瘤的几率较小神经系统副肿瘤综合征各抗体的特点及原发肿瘤的位置：自身免疫性脑炎的诊断标准-临床表现：1临床表现：急性或者亚急性起病(3个月)，具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。自身免疫性脑炎的诊断标准-辅助检查：2辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(5×106/L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。自身免疫性脑炎的诊断标准-确诊实验：3确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于细胞底物的实验(cellbasedassay)，采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10TBA：基于组织底物的实验(tissuebasedassay)，采用动物的脑组织切片为抗原底物。同时必须合理地排除其他病因：43诊断标准可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1～4条。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断抗NMDAR脑炎临床特点：儿童、青年多见，女性多于男性。急性起病，一般在2周至数周内达高峰。可有发热和头痛等前驱症状。主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。抗NMDAR脑炎的实验室检查实验室检查：脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300mmH2O者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，OB阳性，抗NMDAR抗体阳性。头颅MRI：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质或者脑干受累。PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。抗NMDAR脑炎的诊断标准诊断标准：根据Graus与Dalmau标准(2016年)，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1∶10)不具有确诊意义。合理地排除其他病因。临床特点：多见于中老年人，男性多于女性。多数呈急性或者亚急性起病。主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作多见；面-臂肌张力障碍发作(FBDS)是该病特征性发作症状；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征(顽固性低钠血症)等。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断抗LGI1脑炎抗LGI1脑炎的辅助检查辅助检查：脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧(杏仁体与海马)异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21%～30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。抗LGI1脑炎的诊断要点诊断要点：急性或者亚急性起病，进行性加重。临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。脑电图异常。血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。抗GABABR抗体相关脑炎临床特点：主要见于中老年，男性多于女性。急性起病，多在数天至数周内达高峰。主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断抗GABABR抗体相关脑炎实验室检查：脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。头颅MRI：多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤。自身免疫性脑炎的鉴别诊断•包括：病毒性脑炎、神经梅毒、细菌、真菌和寄生虫感染、CJD及机会性感染•病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性•对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，可试用阿昔洛韦•少数单疱脑炎后期出现感染后AE感染性疾病•Weinicke脑病•肝性脑病、肺性脑病•中毒性脑病•放射性脑病代谢性与中毒性疾病•同时存在抗神经元表面抗体，可视为确诊的AE•抗神经元抗体阴性，可视为可能的AE桥本脑病•大脑胶质瘤病•原发CNS淋巴瘤•转移癌CNS肿瘤•线粒体脑病•甲基丙二酸血症•肾上腺脑白质营养不良遗传性疾病•路易体痴呆•多系统萎缩•遗传性小脑变性神经系统变性病自身免疫性脑炎的鉴别诊断自身免疫性脑炎的治疗免疫治疗对症治疗支持治疗康复治疗抗肿瘤治疗一线免疫治疗糖皮质激素静脉注射免疫球蛋白血浆置换二线免疫治疗利妥昔单抗静脉用环磷酰胺长效免疫治疗吗替麦考酚酯硫唑嘌呤自身免疫性脑炎的免疫治疗以抗NMDAR脑炎患者为例肿瘤阳性切除肿瘤激素+IVIg或激素+血浆交换口服激素减量每年肿瘤排查肿瘤阴性激素+IVIg或激素+血浆交换口服激素减量长程免疫治疗每年肿瘤排查二线免疫治疗：利妥昔单抗或静脉环磷酰胺、口服激素减量长程免疫治疗每年肿瘤排查其他免疫治疗长程免疫治疗肿瘤排查效果良好效果良好效果良好效果差、无效效果差、无效酌情重复一线免疫治疗自身免疫性脑炎的一线治疗-糖皮质激素一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000mg/d×3，而后500mg/d×3，继而可减量为甲泼尼龙40～80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg/kg/d×2周(或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙)；之后每2周减5mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。IVIg：根据患者体重按总量2g/kg,分3-5d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2-4周重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。血浆交换：可与激素联合使用。在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换。血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成。对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。自身免疫性脑炎的一线治疗-IVIg，血浆交换利妥昔单抗：按375mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3-4次，至清除外周血CD20细胞为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔单抗。国外抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗的比例在50%以上。在国内，该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良反应。静脉注射环磷酰胺：按750mg/m2体表面积，溶于100ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1h，每4周1次。病情缓解后停用。自身免疫性脑炎的二线治疗-利妥昔单抗/环磷酰胺吗替麦考酚酯：口服剂量1000-2000mg/d，至少1年。主要用于复发的患者，也可用于一线免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎患者。硫唑嘌呤：口服剂量100mg/d，至少1年。主要用于预防复发。自身免疫性脑炎的三线治疗自身免疫性脑炎相关肿瘤的治疗抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者