细胞通讯与信号传递

细胞通讯与信号传递2021/1/23一、细胞通讯（cellcommunication）1.概念：一个细胞发出信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体作用,然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。2.功能：对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必需的。3.细胞通讯的方式：（2）细胞间接触性依赖的通讯，细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞。（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯。（动植物最普遍采用的方式）（3）细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通，通过交换小分子来实现代谢偶联或电偶联2021/1/23①内分泌：由内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液中，通过血液循环运送到各个部位，作用于靶细胞。细胞分泌化学信号的作用方式2021/1/23②旁分泌：细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用—作用于邻近靶细胞。（对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能具有意义）2021/1/23③自分泌：细胞对自身产生的分泌物质产生反应。（常见于病理条件下，如肿瘤细胞合成和释放生长因子刺激自身）2021/1/23④通过化学突触传递神经信号另外，分泌外激素传递信息也属于通过化学信号进行细胞间通讯是细胞间直接接触，它不需要分泌的化学信号分子的释放，代之以通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响其它细胞（在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白）胚胎上皮细胞神经元抑制非神经元状态细胞细胞周边细胞细胞间接触性依赖的通讯2021/1/23细胞通讯中有两个基本概念:信号传导(cellsignalling)：强调信号的产生与细胞间传送。信号转导(signaltransduction)：强调信号的接收与接收后信号转换的方式和结果。二、细胞通讯的反应过程细胞识别定义：指细胞通过其表面的受体与胞外信号分子(配体)选择性的相互作用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程.细胞识别是细胞通讯的一个重要环节。细胞信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这是细胞信号系统的主线，这种反应序列称之为细胞信号通路。2021/1/23细胞通讯的六个基本步骤:化学信号分子转运至靶细胞细胞内化学信号分子的合成信号分子与靶细胞受体特异性结合并使受体激活活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径引发细胞功能、代谢或发育的改变信号解除并导致细胞反应终止2021/1/23三、细胞的信号分子与受体（一）信号分子亲脂性信号分子（直接进入Cell）：甾类激素、甲状腺素…穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合形成激素—受体复合物，调节基因表达亲水性信号分子（转换机制）：神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数肽类激素…不穿过细胞膜，需与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应。气体性信号分子：一氧化氮（NO）…（二）受体receptor1.概念一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，多为糖蛋白，当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。2.受体类型：细胞内受体和细胞表面受体不同细胞对同一化学信号分子可能具有不同受体，故不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号（Ach作用于骨骼肌细胞引起收缩，作用于心肌细胞却降低收缩频率，作用于唾液腺细胞则引起分泌）不同的细胞具有相同的受体，当与同一种信号分子结合时，不同细胞对同一信号产生不同的反应同一细胞上不同的受体应答与不同的胞外信号产生相同的效应（肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体在结合各自配体被激活后，都能促进糖原降解而升高血糖）一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同生物学效应细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关相同信号可产生不同效应不同信号可产生相同效应3.第二信使与分子开关第一信使：细胞外信号分子。第二信使(Secondmassenger)：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。包括cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DG)等。功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。分子开关：细胞内一系列信号传递的级联反应中，对每一步反应既要有激发机制，又必然要求相应的失活机制，而且两者对系统的功能同等重要。这些控制蛋白质称为分子开关。1.开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身2.由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活蛋白激酶蛋白磷酸酯酶GEF⊕→←--GAP←--RGS--GDI⊥磷酸化和去磷酸化GTP和GDP的交替结合四、通过细胞内受体介导的信号传递（一）本质：是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族。一般有三个结构域：（二）作用机理：受体+抑制性蛋白结合形成复合物非活化状态配体+受体导致结合抑制性蛋白从复合物上解离暴露受体的DNA结合位点被激活（三）结构：1.位于C端的激素结合位点2.位于中部富含Cys（半胱氨酸）、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点3.位于N端的转录激活结构域mRNA激素激素反应元件靶基因转录DNA转录激活结构域抑制性蛋白Hsp90激素结合位点DNA结合位点•受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。•受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。•受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。甾类激素甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子，其受体位于细胞核,作用机理与甾类激素相同。但个别亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞质膜上。•甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：•1.直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发生迅速；•2.初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应激素直接激活的基因产物属于转录因子，而后引起更多的基因表达。NO的特点：具脂溶性，快速扩散作用于邻近细胞。NO的生成：血管内皮细胞和神经细胞，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，NADPH为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NONO的作用机理：乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅与鸟苷酸环化酶活性中心Fe2+结合，改变酶的构象硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。NO应用脑缺血早期→NOS激活→NO↑→脑血管扩张、脑血流增加、抑制血小板凝聚。脑缺血中晚期→激活NOS↑→NO↑↑→神经毒人类学习长期记忆的获得,有赖于前后突触的联系,在这一过程中,有一种被称为“逆行信使”的物质就是NO.Guanylatecyclase乙酰胆碱血管内皮细胞一氧化氮合酶精氨酸平滑肌细胞鸟苷酸环化酶舒张NO与鸟苷酸环化酶结合，使之活化GTP→cGMP含量升高cGMP活化PKG→抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路→引起血管平滑肌舒张，血管扩张、血流通畅。血管内皮细胞血管平滑肌细胞L-精氨酸+O2L-瓜氨酸+NO一氧化氮合酶NADPH（乙酰胆碱）Ca2+血管腔•①离子通道偶联的受体；•②G蛋白偶联的受体；•③酶偶联的受体。五、通过膜表面受体介导的信号跨膜传递（一）受体类型（根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同）第一类受体有组织分布特异性，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。Cellsurfacereceptors1.离子通道型受体•分为：–阳离子通道，如肌细胞质膜上乙酰胆碱受体（选择性运输Na+和Ca2+）；–阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体（选择性运输Cl-）。受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分布：可兴奋细胞的质膜上（一般是4次跨膜蛋白）内质网或其他细胞器膜上（一般是6次跨膜蛋白）ChemicalsynapseAcetylcholinereceptorIon-channellinkedreceptorsinneurotransmission2.G蛋白偶联的受体（1）G蛋白偶联的受体：是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为结构：7次（α螺旋）跨膜蛋白（5,6螺旋之间的胞内环状结构域及C端肽段对于G蛋白的相互作用至关重要），N端在胞外，C端在胞内。胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使种类很多，每一种都有7个α螺旋的跨膜区类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。（3）相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。•三聚体GTP结合蛋白•组成：αβγ三个亚基,βγ共价结合锚于膜上起稳定α亚基作用•作用：分子开关。α亚基结合GDP失活，结合GTP活化。α具GTP酶活性，催化结合的GTP水解，恢复无活性状态（2）G蛋白：关传递信号接受信号GTPGDP开GTP结合信号蛋白活化GTP水解信号蛋白失活PGDPGTP开关蛋白G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路[第二信使]或受体-配体激活型G蛋白激活的G蛋白效应器依赖于第二信使的酶或通道激活或抑制生物效应G蛋白G蛋白效应器配体受体cAMP信号途径环腺苷酸二酯酶清除下游靶蛋白磷酸化→细胞代谢和细胞行为胞质内ATP转化成cAMP受体-配体激活型Gsα激活的腺苷酸环化酶蛋白激酶A（PKA）激活基因调控蛋白磷酸化兴奋型G蛋白(Gs)腺苷酸环化酶(AC)配体受体基因转录主要组分：①激活型受体（Rs）抑制型受体（Ri）；②激活型调节蛋白（Gs）抑制型调节蛋白（Gi）；cAMPו③腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。功能：将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化•⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。DegredationofcAMP•Gs调节模型:•激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。–α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。–βγ亚基复合物可直接激活某些胞内靶分子。GTP-bindingregulatoryproteinA.通过α亚基(Giα)与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；B.通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。Gi调节模型百日咳毒素催化ADP核糖基共价结合到Gi的α亚基上抑制α结合GTP，腺苷酸环化酶的抑制受阻，粘液分泌减少。霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+的ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失了GTP酶的活性，与α亚基结合的GTP不能水解成GDP，结果GTP永久结合在Gs的α亚基上，使其始终处于持续活化状态。引起小肠上皮细胞Na+和水持续外流，产生严重腹泻和脱水•cAMP信号途径可表示为：–激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。•不同细胞对cAMP信号途径的反应：–在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。–在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA进入细胞核，将CRE（cAMPresponseelement）结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。C