慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略

慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为9.09%，约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者5年后约10%～20%可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为55%，失代偿期肝硬化为14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约30万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，隨着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。一、慢性乙型肝炎的治疗目标由于慢性乙肝的特殊性，其治疗往往难以达到理想治疗终点；那么临床常用的治疗终点是怎样的呢？治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。二、慢性乙型肝炎的治疗终点治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg血清转换(血清HBsAg阴性，抗HBs阳性)。但目前抗HBV的药物和方法很少能达到这样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者，应是HBeAg血清转换，血清HBVDNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率差别很大，为38%～77%。3年累积复发率为36%～54%[5，6]。因此，出现HBeAg血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是HBVDNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到HBsAg阴性或血清转换[2，7，8]。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清HBVDNA水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV复制的目的。三、慢性乙型肝炎的治疗策略综合治疗的方法仍是乙肝治疗的主导。包括不同方法的联合应用以及同种方法中不同药物的联合等。慢性乙型肝炎应采用综合治疗方法：抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化治疗。而抗病毒是主要和关键的治疗。目前公认，有效的抗病毒药物是α-干扰素，包括聚乙二醇化α-干扰素(pegylatedinterferon-α，Peg-α干扰素)和核苷类似物。但目前抗HBV治疗的疗效尚不滿意，只能抑制而不能彻底清除病毒。其原因很多，如HBVcccDNA难以消除；产生免疫耐受；HBV可发生耐药突变而对核苷(酸)类似物产生耐药；以及HBVDNA可与宿主细胞的DNA整合难以消除等。但目前认为主要因素：一是HBV复制的原始模板——HBVcccDNA半衰期长，不易降解；目前的抗病毒药不能消除HBVcccDNA。HBVcccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。二是患者存在不同程度对HBV的免疫耐受，使HBV不易被免疫清除，长期甚至终身在体内存留和复制。如何清除HBVcccDNA？目前认为有两种策略：①通过有效、长疗程的抗HBV药物治疗：可长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对HBVcccDNA库的补充，最后达到使其耗竭的目的。因此，必须强调长期、有效的抗HBV治疗。②打破免疫耐受，提高特异性免疫功能：消除免疫耐受，提高人体免疫功能，尤其是特异性细胞免疫功能，通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制，消除细胞内、外的HBV，包括HBVcccDNA，这是根治HBV关键的治疗措施。但由于免疫耐受的机制迄今尚不清楚，目前尚无有效治疗方法。而免疫耐受机制和程度，个体差异很大，治疗效果亦不同。到目前为止，尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗，各种治疗性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受机制和治疗，虽然难度很大，但这是治疗HBV感染的根本措施，应加强研究。如何进行长期有效的抗病毒治疗？近年来，高效、低毒的抗HBV药不断出现，为有效治疗慢性乙型肝炎创造了条件。单一抗病毒药如α-干扰素，尤其是Peg-α干扰素疗效优于α-干扰素，每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性。但不良反应较多且大，不宜用于肝功能失代偿的患者，且须注射治疗。新的核苷类似物不断出现，抗HBV疗效快而强，适应证较广，不良反应少，可以口服，使用方便，但须长期治疗；停药后易出现病情恶化；长期治疗易发生病毒耐药突变，可产生耐药而使病情反弹。近年来，国内、外学者采用以下治疗方法：①联合治疗：是否可以提高抗HBV的疗效？到目前为止，尚无肯定有效的联合治疗方法。但联合应用抗HBV不同作用靶位和机制的药物，可能会产生抗HBV的协同作用。应选用何种药物联合？如何联合？其耐药性和不良反应如何？尚须进一步研究。且联合治疗药费较贵，是否符合药物经济学原则，有待进一步研究。②序贯治疗：将有效的抗HBV药连续、交替和顺序应用于治疗。其可长疗程并有效地抗HBV，防止病毒耐药突变和减少药物不良反应。新的有效抗HBV药的不断研制和临床应用，为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件，符合长期、有效抗HBV治疗的原则。但应选择哪些有效的抗HBV药物？如何进行有效的序贯治疗？还须进一步研究。③个体治疗：根据病毒的特点(如HBV的基因型、病毒变异情况等)、患者的个体因素(如年龄、肥胖等)和免疫状态；对抗HBV治疗的应答和耐受性等。个体治疗是减少抗HBV治疗个体差异，提高抗HBV疗效的有效治疗方法。但影响因素很多而且复杂，尚须进一步研究。慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，目前要彻底清除HBV，达到疾病治愈的目标，还有很大的难度。如何打破患者的免疫耐受？如何清除HBVcccDNA？如何监测和防止病毒的耐药突变？合理的抗病毒药物的治疗终点是什么？适宜的疗程应该多长？均有待进一步的研究和解决。参考文献1梁晓峰，陈园生，王晓军，贺雄，陈丽娟，王骏，林长缨，白呼群，严俊，崔钢，于竞进.中国3岁以上人群乙型肝炎血淸流行病学研究.中华流行病学杂志，2005，26：655～658.2LokAS，McMahonBJ；PracticeGuidelinesCommittee，AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD).ChronichepatitisB：updateofrecommenda-tions.Hepatology，2004，39：857～861.3中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志，2005，23：421～429.4LiawYF，LeungN，GuanR，LauGK，MericanI；Asian-PacificConsensusWorkingPartiesonHepatitisB.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB：anupdate.JGastroenterolHepatol，2003，18：239～245.5DienstagJL，CianciaraJ，KarayalcinS，KowdleyKV，WillemsB，PlisekS，WoessnerM，GardnerS，SchiffE.DurabilityofserologicresponseafterlamivudinetreatmentofchronichepatitisB.Hepatology，2003，37：748～755.6LeeKM，ChoSW，KimSW，KimHJ，HahmKB，KimJH.Effectofvirologicalresponseonpost-treatmentdurabilityoflamivudine-inducedHBeAgseroconversion.JViralHepat，2002，9：208～212.7KeeffeEB，DieterichDT，HanSH，JacobsonIM，MartinP，SchiffER，TobiasH，WrightTL.AtreatmentalgorithmforthemanagementofchronichepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates.ClinGastroenterolHepatol，2004，2：87～106.8YuenMF，WongDK，SablonE，TseE，NgIO，YuanHJ，SiuCW，SanderTJ，BourneEJ，HallJG，CondreayLD，LaiCL.HBsAgseroclearanceinchronichepatitisBintheChinese：virological，histological，andclinicalaspects.Hepatology，2004，39：1694～1701.Erratumin：Hepatology，2004，40：767.