第16章抗癫痫药与抗惊厥药

第十六章抗癫痫药与抗惊厥药AntiepilepsyDrugs郑州大学药理学杨万雷第一节抗癫痫药癫痫（epilepsy）：一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为大脑局部神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。正常神经元：；调节每秒1-10次病数百次、上千次癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。表现：突发、短暂、反复发作（临床上有运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱，并伴有异常脑电图）原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重（如图所示）正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫持续状态，为危重急症。？抗癫痫药的作用方式有两种：1.抑制病灶神经元过度放电。2.作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散。作用机制：增强GABA的作用或干扰等离子通道因为：意识不恢复，伴有高热、脑水肿、酸中毒、电解质紊乱、呼吸循环衰竭等并发症第二节常用抗癫痫药抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。苯妥英钠苯妥英钠（phenytoinsodium），又名大仑丁，dilantin)：二苯乙内酰脲的钠盐。常用抗癫痫药，1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药。1.膜稳定作用：对各种组织的可兴奋膜，包括神经元和心机细胞膜，有稳定作用：是抗、治疗和抗心率的药理作用基础阻滞Na+通道，减少Na+内流，使用-依赖性抑制Ca²+通道，抑制Ca²+内流，使用-依赖性抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。2.抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl¯内流增加而出现超极化。作用机制临床应用1.抗癫痫：治疗大发作和部分（局限）性发作的首选药。IV可用于癫痫持续状态对小发作无效，有时甚至使病情恶化2.治疗中枢疼痛综合征：如三叉神经痛坐骨神经和舌咽神经痛，与癫痫有相似发作机制。3.抗心率失常：有专节讨论。体内过程1.口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，用药需个体化。2.强碱性，刺激性大，不宜IM3.消除速率与血药浓度有密切关系：低于10时，一级消除；高于此浓度时，零级消除，t0.5延长，且血药浓度与剂量不成比例的迅速升高，易出现毒性反应。由于常用量时血药浓度有较大的个体差异，又受多种因素的影响，故最好TDM给药不良反应及注意：1、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3~6个月可消退。4、过敏反应粒细胞↓，血小板↓，再障，肝功能损害。5、妊娠禁用（致畸）药物相互作用：本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。卡马西平卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪最初用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。还用于治疗尿崩症作用机制：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca++通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。苯巴比妥和扑米酮扑米酮（primidone，扑痫酮）：体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。中枢抑制作用明显，临床少用。•苯巴比妥苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作、癫痫持续状态疗效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，故不作为首选，不作长期维持用药。在控制癫痫持续状态时，临床上用戊巴比妥钠扑米酮（primidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。乙琥胺（ethosuximide）：失神小发作，首选。副作用少，虽说疗效不如氯硝西泮、丙戊酸钠丙戊酸钠:1)各种类型都有效。2)对失神小发作疗效优于乙琥胺。但肝毒性—严重致肝衰竭—死亡，临床人仍选用乙琥胺。苯二氮卓类地西泮：控制癫痫持续状态的首选药。（sodiumvalproate）氟桂利嗪、抗痫灵、拉莫三嗪、托吡酯抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。第二节抗惊厥药惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、中枢兴奋药中毒等）常用药物：巴比妥类、地西洋（iv）、水合氯醛和硫酸镁（magnesiumsulfate）特点：给药途径不同，作用不同。1．口服下泻利胆泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流2．注射抗惊厥、降压主要用于产前子痫等惊厥机理：①Mg++对抗Ca++肌松②中枢作用注意：①严格掌握剂量（滴注速度）②严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）③备用Ca++剂抢救3．局部外用50%高渗溶液湿敷消炎消肿。OVER苯妥英纳(phenytoinsodium；又名大仑丁，dilantin)作用特点：1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6~10天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。4、不影响智力发育。作用机理：1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）临床应用：1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）2、治疗外周神经痛、三叉神经、、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）。