第35章-大环内酯类等

1复习1.青霉素对下列哪种病原体无效：A脑膜炎奈瑟菌B回归热螺旋体C流感嗜血杆菌D放线菌E白喉棒状杆菌2.下列关于头孢菌素的叙述，错误的是：A抗菌机制与青霉素相似B与青霉素有部分交叉过敏反应C第二代头孢菌素类对铜绿假单胞菌有效D第三代头孢类无肾毒性E第三代头孢对酶稳定性高23.对铜绿假单胞菌，下列药物中无效的是：A羧苄西林B头孢哌酮C头孢呋辛D头孢他啶E第三代头孢菌素4.患者，男，11个月，患猩红热，首选药物是：A氨苄西林B青霉素GC庆大霉素D氧氟沙星E头孢曲松3病例讨论一对夫妇，妻子为护士。丈夫近日患感冒加重，妻子决定注射青霉素来“消炎”，经皮试为阴性后，自行在家肌注80万单位。注射几分钟后，妻子外出买菜，半小时后回家发现丈夫死亡。经法医检查无外伤、中毒等。1.分析丈夫的死亡原因2.分析事故原因3.总结教训第35章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素5共同特点1.窄谱2.都对G+菌作用明显6第一节大环内酯类抗生素7是一类具有14-16元大内酯环基本化学结构的抗生素8第一代：天然红霉素（14环）、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素（16环）第二代：半合成阿奇霉素（15环），克拉霉素，罗红霉素（14环）第三代：半合成泰利霉素口服吸收差，胃肠道反应明显，易耐药口服吸收好，t1/2长，不良反应轻，不易耐药抗菌活性强，不易耐药分类9一、抗菌谱：窄谱，与青霉素相似而略广G+球菌相似G-球菌G+杆菌螺旋体、放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等略广军团菌支原体、衣原体、立克次体厌氧菌共同特点10二、抗菌作用机制抑制细菌蛋白合成：不可逆地结合到细菌核糖体的50S亚基的靶位上，阻止肽链延长，抑制细菌蛋白质合成。细菌核糖体：70S，50S和30S亚基哺乳动物核糖体：80S，60S和40S亚基速效抑菌药，高浓度－－杀菌药不会损伤哺乳动物的细胞11二代药物有更强的细胞穿透能力，还能增加粒细胞对金葡菌的吞噬作用，某些药物还可促使细菌自溶。12三、耐药性1.机制改变靶位结构：甲基化酶甲基化50S产生灭活酶：钝化酶主动流出增加：主动流出系统将药物泵出菌体外降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少2.特点：停药数月后可恢复敏感同类不完全交叉耐药与-内酰胺类无交叉耐药13四、细胞内浓度细胞外浓度，有利于抑制细胞内繁殖的病原，如军团菌五、主要用于敏感菌所致呼吸道及软组织感染六、毒性低，主要有胃肠道反应14红霉素（EM）于1958年临床应用以来，60年来一直在口服抗生素中有一定位置。1985年以来相继开发罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、氟红霉素（FTM）等EM的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。常用药物15多种制剂红霉素肠溶片依托红霉素（无味红霉素）琥乙红霉素（利君沙）硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）乳糖酸红霉素（供静脉注射，用于重症感染）红霉素口服16【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐。2、分布：较广，能扩散进入前列腺，并聚积在巨噬细胞和肝脏。不易透过血脑屏障（脑膜炎症时脑脊液浓度仅为血药浓度10%左右）。3、消除：主要经肝脏代谢胆汁排泄——肝肠循环5-15%原型药物由尿排出。整片服用，不可同服酸性饮料17【抗菌作用】抗菌谱与PG相似而更广，但抗菌强度不如PG。1.对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌。2.对部分G-杆菌有效：百日咳杆菌、流感杆菌、弯曲杆菌等，特别是肺炎军团菌。3.肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次体有效。4.对病毒、酵母菌及真菌无效。5.细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。18军团菌1976年美国建国200周年之际，一批退伍老兵在费城“斯特拉福美景”饭店聚会，两天后与会人员中有180多人相继出现高烧、头痛、呕吐、咳嗽、浑身乏力等症状，90％的病例胸部X光片都显示出肺炎迹象。大会总部所在宾馆附近的居民中有36人也出现了相同症状。共有34名患者因此死亡。医学专家从病死者肺组织中分离出了致病病菌，称为“军团菌”，也称“退伍军人杆菌”，此病也因此得名“军团病”。此后，军团病在全球共发生过50多次，近几年在欧洲、美国、澳大利亚等国家和地区均有流行。19军团菌产生在自然环境中，在温水里及潮热的地方蔓延。人工供水系统（包括淋浴器、矿泉池、喷泉以及空调设备的冷却水塔）有时也能为军团杆菌的大量繁殖提供生存环境。这种隐藏在空调制冷装置中的致病菌，随冷风吹出浮游在空气中，吸入人体后会出现上呼吸道感染及发热的症状，严重者可导致呼吸衰竭和肾衰竭。军团病是一种非常严重的、有时可以致命的肺炎。20【临床应用】1.耐PG的轻、中度金葡菌感染及对PG过敏的患者；2.军团菌引起的肺炎3.白喉（急、慢性感染及带菌者）4.支原体肺炎，衣原体感染如婴儿衣原体肺炎5.百日咳带菌者6.弯曲杆菌所致败血症或肠炎首选21【不良反应】毒性低微，极少引起严重不良反应。1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应(主要）静滴——血栓性静脉炎（不宜肌注）。2.肝损害：红霉素酯化物引起，表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。停药后可恢复。3.其他：药疹，药热，耳毒性，心脏毒性等。221.耐酸，口服吸收较好，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素。2.体外抗菌作用低于红霉素，但其体内作用较强，组织浓度较高，维持时间也较长。3.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者。4.主要用于防治革兰阳性菌引起的呼吸道和软组织感染。乙酰螺旋霉素23新大环内酯类抗生素（二代）药代动力学改善，半衰期延长组织穿透力增强，口服吸收好减少不良反应，提高病人顺应性近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类24新大环内酯类药代动力学与红霉素比较药名剂量（mg)峰浓度（mg/l)达峰时间（h)清除半衰期（h)红霉素5000.3-21.21.6克拉霉素4002.11.74.7罗红霉素3009.1-10.81.611.9阿奇霉素5000.4-0.452.041.0氟红霉素5001.2-0.451-28.0地红霉素5000.294.020-5025阿奇霉素（希舒美）261.耐酸，口服易吸收，分布广，组织穿透力强，t1/2可达35-48h，良好的PAE。中性粒细胞和巨噬细胞内游离药物浓度比血药浓度高10-100倍。2.抗菌谱与红霉素相似而较广，对G-菌抗菌活性强，表现为快速杀菌作用。对肺炎衣原体的作用为大环内酯类抗生素中最强者。3.用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染。4.肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用。5.目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重。271.耐酸，口服易吸收，但首过消除明显。2.分布广泛，组织中浓度血中浓度。3.抗菌活性红霉素，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体抗菌活性是大环内酯类中最强的。4.不良反应发生率红霉素，耐受性好。克拉霉素281.抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强。2.血药浓度是大环内酯类中最高。3.用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等。罗红霉素291.作用机制与红霉素相似2.抗菌谱同红霉素，抗菌作用强（对细菌核糖体的结合力较红霉素和克拉霉素分别强约10倍和6倍。）3.对大环内酯类的耐药菌株有效。4.临床主要用于治疗呼吸道感染，包括：社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎、急性上颌窦炎(AMS)、咽炎和扁桃体炎等泰利霉素（红霉酮）30第二节林可霉素类抗生素31林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）32两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制克林霉素的口服吸收、抗菌活性、临床疗效和毒性均优于林可霉素，临床常用。林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用。33【体内过程】1.吸收：口服吸收完全。2.分布：体内分布广泛，多数组织和体液中可达相当浓度，骨组织中浓度尤其高。可以透过胎盘屏障，但不易过血脑屏障。3.消除：主要在肝脏代谢，胆汁和粪便排泄。克林霉素34【抗菌作用】1.作用机制：与细菌核蛋白体50S亚基结合，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。（注意：与红霉素竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用。）2.抗菌谱：较红霉素窄（对G-无效），对G+球菌（特别是耐PG的金葡菌）和厌氧菌作用好。35【临床应用】1.β-内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金葡菌）感染2.首选—金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染3.厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓肿等361.胃肠道反应：恶心、呕吐、胃部不适和腹泻等。2.菌群失调：长期大量应用出现伪膜性肠炎，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗。（林可霉素多见）3.偶见过敏反应（皮疹较严重）和肝功能异常、黄疸等。【不良反应】373839难辨梭状芽胞杆菌（CD），厌氧，G+。是人类正常肠道菌群，对大多数抗生素耐药。几乎所有的抗生素（除了万古霉素）都可诱发CD相关的腹泻，特别是口服抗生素，特别是广谱青霉素类、头孢菌素类、林可霉素等的应用，抑制了肠道内的正常菌群，使CD大量繁殖而致病。伪膜性肠炎（PMC）40好发人群：老年人、重病患者、免疫力低下以及外科大手术后等口服万古霉素和甲硝唑是治疗PMC最有效的药物41糖肽类：万古霉素去甲万古霉素替考拉宁多粘菌素类：多粘菌素B、多粘菌素E（毒性大，下次课介绍）杆菌肽：G+菌，不易产生耐药性，但毒性大，仅作局部应用第三节多肽类抗生素42【体内过程】1.吸收：口服难吸收，肌注致剧烈疼痛及组织坏死，只能缓慢静脉滴注。2.分布广，能透过胎盘屏障，不易通过血脑屏障（炎症时有效）和血眼屏障。3.消除：主要由肾脏排泄。万古霉素和去甲万古霉素43【抗菌作用】1.抗菌机制抑制细胞壁粘肽前体的形成，阻碍细胞壁合成——繁殖期杀菌药2.抗菌谱：窄谱。对G-菌和厌氧菌无效对G+菌作用强大，尤其是MRSA、MRSE和耐PG的金葡菌。3.不易产生耐药性，但是近年来，耐万古霉素肠球菌增多。44【临床应用】1.不作常规使用。2.仅用于严重G+球菌，特别是MRSA、MRSE、耐PG金葡菌；对β-内酰胺类过敏的严重葡萄球菌感染患者。3.口服用于伪膜性肠炎。45【不良反应】（毒性大）1.耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等。2.肾毒性：蛋白尿、管型尿等。3.过敏反应：偶见皮疹和过敏性休克。“红人综合征”：快速静注时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等症状。4.其他：消化道反应，金属异味感，血栓性静脉炎等注意：禁与有耳、肾毒性的药物合用。肾功能不全、孕妇、老年人、新生儿与早产儿禁用。46替考拉宁（壁霉素）化学结构、作用机制、抗菌谱、抗菌活性和排泄途径同万古霉素。脂溶性为万古霉素的30-100倍，t1/247小时。对万古霉素耐药的菌株对其仍然敏感。不良反应少，主要是注射局部疼痛。泰拉万星47磷霉素【种类】1993列入国家基本药物磷霉素钙（口服）磷霉素钠（静注或静滴）48【药理特点】1.广谱，快速杀菌药（阻断黏肽合成的第一步，使细菌细胞壁的合成受阻而导致死亡），但抗菌活性弱于β-内酰胺类。2.其化学结构不同于其他抗生素，故与其他抗生素不产生交叉耐药性。3.体内分布广，可通过炎症脑膜；单用于轻中度感染，重度感染需与其他药物联用。494.与其他药物有良好的协同作用，与β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类联用，既减少剂量又减轻毒副作用，且减缓耐药菌的产生。5.毒性低，无抗原性，使用安全。50需要注意的是：①磷霉素钠主要经肾排出，肾功能不全者和老年患者用药应注意减量。②静脉给药时，4g磷霉素至少溶于250ml液体中，滴速过快易引起静脉炎。③每克磷霉素钠盐含0.32g钠，所以对心功能不全、高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者在用本药时需注意。51李某，男，48岁，发热胸痛伴咳脓痰三天，急诊入院。两天前右膝肿痛，行走不便。发病一周前左乳外侧皮肤有一疖子，曾自行挤压过，既往体健。初诊：败血症(病原菌待查)，给予氧氟沙星、先锋Ⅳ(静滴)，两天后体温仍39℃，血培养未见细菌生长，再送血培养及药敏