美国(医药)法规介绍和DMF编写培训

美国法规介绍和DMF编写知识分享会美国法规介绍美国的医药法规堪称当今世界最完善、最严格的医药法规，它不但平衡政治特点、经济需要，也兼顾企业发展和国民利益，在严谨的同时又具有相当的科学灵活性。介绍目的：更好地了解美国现代医药法规的缘由、性质及合理性，并理解法规决策的前因后果。这对公司产品顺利进入美国市场具有积极的意义。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规发展的三个里程碑：美国第一部医药法规-1906年《纯净食品与药品法》第一次要求药品安全性证据-1938年《食品、药品和化妆品法》第一次要求药品药效证据-1962年《Kefauver-Harris修正案》美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁法规前的历史背景-行医诈骗的黄金时代公元17世纪初到18世纪末-缺医少药多数医生为学徒出身最早的医药诈骗案：1630年/麻萨诸塞湾1765年美国才建立第一家医学院校-宾夕凡尼亚医学院大量英国专利药品涌入美国1790年美国专利法公布/美国专利药的开始美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁1820年11位来自各州的医师、药剂师、药学院等医学社会代表共同制订了“美国药典”（U.S.Pharmacopeia，简称USP）。医药市场混乱1848年6月美国国会《药品进口法案》（DrugImportationAct），建立海关实验室，认可USP作为官方药品规范。1862年美国农业部属下成立了化学局，即美国“食品和药品管理局（FDA）”的前身。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国第一个医药法-1906年《纯净食品和药品法》诞生前后促使美国第一个医药法通过的系列事件化学局的“敢死队”消费者安全职责任应由生产者来承担化学防腐剂仅可在必要情况下才可加入，并且前提是必须在标签上明确标注“红色条款”的曝光“美国大骗局”纪实小说《残酷世界》美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁《纯净食品和药品法》（PureFoodandDrugsAct，简称PFDA）通过，美国俗称“Wiley法”在药品方面，PFDA主要精神：禁止伪劣药品在美国各州间销售贸易反“伪标”之条款明确规定——1906年的PFDA法并不对药品本身进行限制，而是让药品标签提供更多信息。消费者安全保障不是上市前的药品审批，而是基于产品标签的属实，让消费者自由决定。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁药品安全性证据-1938年《食品、药品和化妆品法》磺胺药事件1937年美国Massengil制药公司将磺胺溶于口感很好的二甘醇和水的混合液制成液剂以药名“ElixirSulfanilamide”上市，导致107人死亡，其中多数是儿童。1938年6月《食品、药品和化妆品法》（Food，Drugs，andCosmeticAct，简称FDCA）通过——新药必须经过FDA安全性检查，批准后方可合法上市。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁FDCA的新条款包括将FDA权限扩大至化妆品和医疗器械领域要求新药上市前必须提供安全性证明取消《Sherley修正案》在药品“伪标”诉讼案中要求证明其变意图的条款对不可避免的有毒物质，建立安全耐受性限度建立工厂检查制度美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁药品效益证据-1962年《Kefauver-Harris修正案》被反应停夺去胳膊的孩子们•欧洲“反应停”惨剧•1957年西德制药商Richardson-Merrell公司研制上市行镇静剂药沙利度胺（thalidomide）作为非处方用安眠药上市。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁1962年《Kefauver-harris修正案》通过第一次要求制造商在新药上市前必须向FDA提供临床实验证明的安全性和有效性双重信息调研性新药的临床研究之前主办者必须提交一份调研性新药申请（IND），新药主办者要完成三期临床研究后，方可递交新药上市申请（NDA）将处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会移交到FDA要求标签上说明药品副作用信息美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁1966年FDA委托美国国家科学院(NAS)属下的全国研究委员会(NRC)对已上市药品进行有效性全面审查，即著名的“药效研究实施方案”（DESI）DESI审查的3900种药物，仅有2000中被定为“确切有效”，而760种认为是“无效制剂”，大约600种药品被禁止在市场上销售，其余被认为“或许有效”或“可能有效”。出于商业上和时间财力以及其他因素的考虑，美国至今没有对所有旧药物进行定论，也没有将已确认“无效”的药品全部从市场清除。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁1997年11月《食品和药品现代化管理法》该法在原则设计上通过在不降低上市前审批标准的前提下加速审批速度，以促进安全有效的药品、生物制品以及医疗器械及时上市。使美国对FDA内容广泛的法规程序改革的努力达到了顶峰。美国法规介绍-美国医药管理组织结构美国政府组织结构简介立法机构司法机构行政机构健康福利部（HHS）：约占美国联邦政府的四分之一，共有66639名工作人员。HHS下属11个分支。食品和药品管理局（FoodandDrugAdministration，即FDA）美国法规介绍-美国医药管理组织结构食品和药品管理局（FDA）FDA设在华盛顿特区的马利兰州（MD）罗克威尔（Rockville）城，机构庞大，分支机构遍布美国各地。由医师、药学家、化学家、微生物学家、统计学家和律师等组成。每年批准百余种新药上市，由其监控的企业有九万多家，其中每年对一万六千家进行常规抽查，凡不符合法规的产品都将被取缔，并逐出市场。美国法规介绍-美国医药管理组织结构FDA组织结构行政办公厅（QC）—行政办公厅局长为FDA的最高领导医药评审与研究中心（CDER）—负责评审所有药品生物制品评审与研究中心（CBER）—负责批准疫苗、血浆和血制品等医疗器械与辐射产品中心（CDRH）—负责批准医疗器械和辐射新产品食品与应用营养中心（CFSAN）—负责管理内地和进口食品、饮料、食品补充剂和化妆品等。美国法规介绍-美国医药管理组织结构兽药中心（CVM）—负责评审兽药和人用食物家禽的用药。全国独立学研究中心（NCTR）—专门从事FDA监管的产品对人类毒性的研究，以增进FDA这方面的科学理解。法令条例事务办公室（ORA）—施行FDA法律遵从活动FDA内部机制经常变动，改变权力分配的因素很多。一般来讲，FDA内部那些收纳较多药品申报费，并能完成其他各项工作指标的评审处在FDA有较大的影响力。美国法规介绍-美国医药管理组织结构药品的分类管理处方药与非处方药列入OTC专论（Monographs）系统的非处方药上市无须经过上市前审批。未列入OTC专论的药品上市有三条途径处方药：创新药、仿制药植物药和生物药在法规管理上没有专类管制药品类（具有潜在滥用性质的药品）：五类“管制物质法”（ControlledSubstancesAct，简称CSA）“药物强制管理局”（DEA）美国法规介绍-美国医药管理组织结构减免上市申请的药品类OTC药品同类疗法产品药房复合药品属于履行药效研究[DESI]类药品美国法规介绍-美国医药管理组织结构其他药品管理专利和市场专营保护专利是法律授予的产权保护，不在FDA管辖范围内申报时间/有效期1984年《药品价格竞争和专利回复法》允许人用药品专利可获得长达5年的专利期延长。市场专营保护期是在新药批准时FDA根据《食品、药品和化妆品法》和《联邦管理法》条款授予药品主办者的市场专营保护期，属于行政保护，与当时该药品是否具有专利无关系。美国法规介绍-美国医药管理组织结构厂商注册和药品登记制度根据美国1972年《药品登记法》（DrugListingAct），所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位必须将其涉及的场地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美国商业药品目录。厂商必须在第一次上市运作的5天之内向FDA上报“2656”表格。原料药物（API）生产商一旦生产设施被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。美国法规介绍-美国医药管理组织结构处方药申报收费制度/《处方药申请者付费法案》医药和生物制品的进出口管理海关检查/FDA检查-提供充分的资料证明进口药品遵从FDA法规和政策/正确的标签，使产品快速入境。以出口为目的的进口活动以个人名义进口药品美国医药产品出口在美国上市的药品尚未在美国上市或不完全符合美国标准药品美国法规介绍-美国医药管理组织结构美国医药法规解析美国主要的药品监管文件包括有法案和法规（Acts，Regulations）、指导文件（GuidancetoIndustry）和指南（Guide）等。法规和法案是企业必须遵守的法律要求指导文件不具有法律作用指南是FDA为药审官员参考的、为药品和生物制品评审衡量尺度发表的政策性文件，起到审阅标准和透明度作用。美国法规介绍-美国医药管理组织结构主要法案和法规《食品、药品和化妆品法》（FDCA）第五章-药品和器械第八章-进出口《联邦管理法》：第21章（21CFR）是唯一的申报材料的法定内容要求。其他法案《食品和药品现代化管理法》《管理程序法》《生物恐怖法》《药品登记法》等18个法案美国法规介绍-美国医药管理组织结构针对企业的指导文件对企业日常申报工作有针对性指导作用的是数量众多的FDA指导文件（Guidances）。FDA连续发布企业指导文件的宗旨在于对药品法规的解释，及政策实施的透明度，并帮助申请者更好地理解申报内容和程序。指导文件布局法律约束性，属于建议和指导性质，仅供企业参考使用。美国法规介绍-美国医药管理组织结构ICH指导文件“人用药品注册技术规范国际协调会”，简称ICHICH有如下三个地区的六个主要成员构成：地区药品监管权威部门企业组织美国美国食品与药品FDA美国药物研究和生产联合会PhRMA欧洲欧洲共同体欧洲联盟EU欧洲制药工业协会联合会EFPIA日本日本厚生省MHLW日本制药工业协会JPMA美国法规介绍-美国医药管理组织结构宗旨：对新药注册的技术规程和要求在解释和应用方面制定可行的途径，使药品监管部门和制药企业在世界范围内达成共识。观察员：世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）、加拿大卫生部（HC）ICH自1990年4月正式成立以来发布了许多指导文件，其内容主要包括四个方向：1.安全（Safety）2.药效（Efficacy）3.质量（Quality）4.法规交流（RegulatoryCommunications）美国法规介绍-美国医药管理组织结构目前被FDA采纳的ICH文件包括如下：安全性（Safety）：S1A/S1B/S1C/S1C(R)/S2A/S2B/S3A/S4A/S5A/S6/S7A安全性/药效结合（多学科）：M2/M3/M4药效：E1A/E2A/E2B/E2C/E3/E4/E5/E6/E7/E8/E9/E10/E11质量：Q1A(R2)/Q1B/Q1C/Q1D/Q1E/Q1F/Q2A/Q2B/Q3A/Q3B(R)/Q3C/Q5A/Q5B/Q5C/Q5D/Q6B/Q7ADMF编写-FDA的DMF管理系统DMF简介药物档案，即DrugMasterFile（DMF），是呈交FDA的存档待审资料，免费备案。内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件。提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。DMF编写-FDA的DMF管理系统有关DMF的概念误区