抗肿瘤药物疗效评估标准的变迁

新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁1方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科•多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效•客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要•在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此实体瘤疗效评估标准的发展需要治疗后的评价标准19801981-WHOcriteria1990200020101994-RECICL2000-EASLcriteria2004-RECICLrevised2008-AASLD/JNCIcriteria2009-modifiedRECIST2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choicritera(GIST)2009-RECIST1.1实体瘤疗效评估标准的演变实体瘤指南肝癌指南•2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念RECIST标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR:所有目标病灶消失PR:基线病灶长径总和缩小≥30%SD:缩小未达PR或增加未到PDPD:病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶1.当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2.PET-CT评价淋巴瘤等肿瘤疗效评价时RECIST未涉及3.以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物，RECIST并不完全适用外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案抗血管生成药物治疗TKI靶向治疗介入栓塞治疗射频消融治疗然而，新的治疗带来新的评价需求•抗血管生成药物治疗、TKI等小分子靶向药物的临床应用提出了新的评价需求•经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等局部治疗疗效评估的困惑•需要新的评价标准：更准确、全面、客观主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键HanahanD,etal.Cell,2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子疗效表现：作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量20mm；螺旋CT测量10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大20%或出现新病灶个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15mm，良性病灶10mm病灶缓解定义CR淋巴未指定PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶CR淋巴结短径必须10mmPD长径的总和增大〉20%；出现新病灶；绝对值增加〉5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估：RECISTResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小JCO对AVF2107的亚组分析显示：即便是SD或PD患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益GrotheyA,etal.JClinOncol,2008;26(2):183-189.客观缓解（OR）无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益无应答者(nonresponders)：SD或PD或无法评估的患者HR=0.63P=0.0001HR=0.76P=0.0188瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P0.01安慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺转移的患者(%)第8周基线基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况(根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂)瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73)第8周的影像学疗效(根据空洞的发生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治疗后有空洞的患者治疗后无空洞的患者基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加)2015ESMOCT形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索•贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.形态学分级转移灶整体密度边界边缘强化3密度不均厚，边界不清可有2混合密度可变如果初始存在，部分消失1均质，低密度薄，边界清晰如果初始存在，完全消失CT形态学分级疗效变化最佳缓解组3或组2组1部分缓解组3组2无缓解组别无变化或增加CT形态学疗效评价初始队列（手术组）n=50，来自M.D.Anderson癌症中心结直肠癌肝转移(CLM)均接受一线化疗+Bev后行肝切除中位随访时间18个月(range3-42个月)验证队列（不可切除组）n=82，来自M.D.Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range6-57个月)分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例CT形态学分级和RECIST标准与均与残余肿瘤细胞比例相关性比较抗血管治疗mCRC评价标准的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.对病理完全缓解或大部分缓解，CT形态学显著有效和RECIST部分缓解（PR）的预测敏感性相似：22/29vs23/29，p=0.75对病理少量缓解，CT形态学部分有效或无效比RECIST疾病稳定或进展（SDorPD）有更好的预测特异性：17/21vs10/21，p=0.02CT形态学分级同OS显著相关，而RECIST标准与OS无显著相关性抗血管治疗mCRC评价标准的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.手术切除患者有不可切肿瘤灶患者其他评估方法仍需进一步探索CTP(CT灌注成像)•对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要•关注血流速度及血流量变化基线显示肝转移和靶病灶(紫色环)使用干扰素18周后转移灶血流速度无明显变化加用贝伐珠单抗2天后，血流较基线显著减少，并维持到18周血容量也明显减少NgCS,etal.AJRAmJRoentgenol.2011Mar;196(3):569-76；MehtaS,etal.JNatlCancerInstMonogr.2011;2011(43):71-4.DCE-MRI(动态增强磁共振)•多项研究发现DCE-MRI参数的改变与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关2.贝伐后病灶中心出现大块坏死3.贝伐后肿瘤血流灌注几乎没有任何变化贝伐珠单抗治疗前后的血管疗效主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估irRC产生的背景：免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间；免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的PD之后；已发生PD的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当；治疗中允许临床意义不明显的PD（比如其余病灶有疗效的同时出现小的新发病灶）；长期SD的患者可以预示获得客观缓解Ipilimumab临床效应免疫细胞的激活起始较早可测定的临床效应出现于不同的时间节点SDPRCRPDBaseline*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞↑25%↓50%↓100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT细胞活化T细胞反应超过12周者未被标明肿瘤总体积*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdaptedfromHodiFS,etal.JClinOncol.2008;26(19S):3008Ipilimumab治疗晚期恶黑的4种反应形式ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小评价WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可测量病灶(≥5×5mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(5×5mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷减少50%SD病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%Immune-relatedresponsecriteriaidentifysurvivorsamong227patientsenrolledinphaseIIstudiesofipilimumab10mg/kgmonotherapythatwouldhavehadprogressivediseaseaccordingtomodifiedWorldHealthOrganisationcriteria.ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009假性进展：JournalofClinicalOncology2015;18(33）June20,2015假性进展：怎么判断是否假性进展：在患者使用PD-1类抗体出现肿瘤增大的时候（2-3个月