β受体阻滞药在围术期的应用

β受体阻滞药在围手术期的应用张义长西安交通大学医学院第一医院麻醉科β受体阻滞药，又叫β肾上腺素受体阻断药（β-abrenoceptorblockers），能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗β型拟肾上腺素作用。自1963年Smith发现普萘洛尔以来，各种类型的β受体阻滞药逐渐被研制，并应用临床，并形成庞大的β阻滞药家族，目前共有三类9种之多。但既往该类药物主要用于治疗高血压、心律失常、甲状腺机能及冠心病等疾病的治疗，对于左室收缩功能不全和慢性充血性心衰（CHF）被视为禁忌症。近10年来国内外医学专家大量的实验及临床验证，β受体阻滞剂除对高血压、心肌梗塞、心律失常疗效满意，还对慢性充血性心衰，无症状性左室功能不全的高危病人治疗收效良好，建议对心衰治疗应用β阻滞药早用比晚用好。因此，对麻醉专业医师熟悉和掌握β受体阻滞药的药理作用、用途、用量、选择用药指征，更好应用于围术治疗至关重要。理化结构受体阻滞药化学结构与效应的关系如下：①侧链氨基上带有一异丙基或更大的取代基有利于与β受体结合；②脂肪侧链上的羟基是药物活性所必需；③β碳原子上的羟基使分子具有旋光性，左旋体的生物活性大右旋体，所惟药物性能可靠歌曲稳定。图1见图1β受体阻滞药的化学结构药物分类：β受体阻滞药都可以拮抗β肾上腺素受体信号的转导，根据其不同的附加特性，可大致分为三类：第一类为依赖选择性β1，主要有美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔，第二类为非选择性，β1、β2主要有普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔，第三类为选择和非选择性类α、β，主要有拉贝洛尔，另外还β3阻滞剂，β3有ICI118551、CGP20712A。β受体阻滞剂分类及药理特性药物名称内在拟交感活性膜稳定作用脂溶性clgkp口服生物利用度（%）血浆半衰期（h）首先消除%主要消除器官非选择性β受阻滞剂普萘洛尔（propranolol）纳多洛尔（nadolol）唑哚洛尔（timolol）吲哚洛尔（pindlol）选择性β受体阻滞剂美托洛尔（meloprolol）阿替洛尔（arenolol）艾可洛尔（csmold）醋丁洛尔（acebutolol）α、β受体阻滞剂拉贝洛尔（labetalol）000++000+±++00±±00+±3.60.72.11.752.150.23-1.5-~25~35~50~75~40~50-~40~203~510~203~53~43~45~80.132~44~660~70025~3010~1350~600~10-3060肝肾肝肝、肾肝肝红细胞中分解肝肝*辛醇/水分配系数β-阻断药主要临床作用1、控制和治疗高血压β1受体阻滞剂，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心脏排血量下降、血压下降，目前也常将作为治疗高血压的—线用药。β阻滞药用于围手术期控制和治疗高血压，抑制气管插管和麻醉苏醒期的心血管反应。β-阻滞药还可以麻醉控制性降压[1]，收效良好。2、治疗和预防心律失常心脏病人在施行非作脏手术时和心脏手术后均可发生心律失常。交感神经张力和增加在房性和室性心律失常的发生中起重要作用，β阻滞药可降低交感神经张力，从而可预防心律失常所致的心性猝死。房颤是心脏术后常见的并发症，CABG术后发生率为32%，心脏瓣膜置换术后则为42~49%，CABG和联合瓣膜置换术后为62%。应用β阻滞药预防术后房颤，越来越受到人们的重视。大量统计资料表明，接受β阻滞药的心脏手术病人术后房颤发生率为9%~10%，而用安慰剂的对照则为20%~34%。3、预防心肌缺血、保护心脏，β组滞药对心肌保护作用倍受人们的关注，是治疗缺心性心脏病的主要手段之一，且收效令人满意。Yeager，等对一组周围大血管手术病例进行对照研究，结果表明，术前和术中应β阻滞药使围手术期心肌梗死发生率降低50%（P=0.03），而应用硝酸甘油、钙离子通道阻滞药或者血管紧张率转换酶抑制药（ACEI）未显示有降低围手术期心梗的效果。Wallace等对240例患者冠心病危险因素的非心脏手术病进行前瞻性随机对照研究，结果表明，麻醉诱导前30min用阿替洛尔并维持到术后7d的阿替洛尔组与应安慰组相对比，术后2d内心肌缺血率减少1/2，7d内心肌缺血发生率减少2/5。有人报导[6]，将术前有心肌缺血拟行周围大血管手术的26例病人分成两组，即艾司洛尔组15例、术后在到达恢复室之前给艾司洛尔100mg/kg-1.min-1静脉输注，每小时调整一次输液速度，心率控制在≥70次/min,安慰组11例静输生理盐水。48h动态心电图观察结果表明，艾司洛尔组15例中发生心肌缺血为33%，安慰组11例中发生率占73%，两组有显著差异意义（P0.05），艾司洛尔组1例发生不急定性心绞通，安慰组1例发生急性心梗。他们认为对高危心血管手术病人、术后应用艾司洛尔，严格控制心率可显著减少术后心肌缺血的发生率。β阻滞药对心肌的保护作用有不少的报导，Mehlhorn等在动物实验的基础上，对两组60例行多支CABG的病人随机观察对比，艾司洛尔组将含有艾司洛尔的温血持续灌注冠状动脉，对照组用常规晶体心脏停液。两组血管移置支数和主动脉阻断时间基本相同。结果提示：β阻滞药对心肌保护作用优越于对照组。主要表现为，艾司洛尔组动脉冠状窦乳酸盐浓度差[（-0.1±0.2）mmol/L]小于对照组[（-1.0±0.6）mmol/L]；β阻滞药组（艾司洛尔组）主动脉阻断前后心肌含水量无明显变化，对照组阻断后显著增加。以热休克蛋白、细胞粘附分子I等作心肌损害指标，两组结果对比表明，β阻滞组较对照组为轻；停转流后β阻滞药组需要多巴胺的量[（2.9±2.5）mg.kg-1.min-1]少于对照组[（5.0±2.3）mg.kg-1.min-1].4、纠正慢性充血性心力衰竭，既往认为慢性充血性心力衰竭是β阻滞药的禁忌证，近10年来人们的认识发生很大的变化，β阻滞药已成为慢性心衰综合治疗主要组成部分。尽管大量的临床实践证明β受体阻滞药能显著改善心衰患者的发病率和死亡率，但仍有部分临床医生不愿给心衰病人用此类药物，怕病性加重或恶化，慢性充血性心衰竭，衰竭心脏的肾上腺素受体被激活，通过增加心肌收缩以支持心功能。但长期的肾上腺受体信号转导在衰竭心脏中是有害的代偿机制。去甲肾上腺素是对心脏有特别毒性的物质，在心衰时的浓度可损害心肌细胞。在衰竭心脏中β受体通路去敏感化改变是一种适应性改变，抑制β受体信号转导有助于这种内源性抗肾上腺素受体的机机制，这是治疗慢性心衰时应用β阻滞药理论基础。大量的β阻滞药治疗心衰研究结果表明，第二代与第三代β阻滞药在治疗心衰的效果较第一代为好，且不良反应为少。第一代药物普萘洛尔开始应用时引起心肌收缩力降低，并使体血管阻力增加，从而导致心排血量显著降低，对药物不能耐授发生率超过20%，第二代与第三代β阻滞药对Ⅱ、Ⅲ级心衰病人治疗及预后效显著。第二代药物不阻滞β2受体，可使心肌功能仍得到支持，而且由于外周血管β2受体未被阻滞。反射性血管收缩性轻，故心排量和器官灌注减少也较第一代药物为轻。第三代药物可降低后负荷。从而抵消其负性肌力作用，故布新洛尔不降低心排血量，而卡维地洛则使之轻度增加，布新洛尔而授率约98%，卡维地洛约为92%。在2004年欧洲心血管年会上，专家们肯定于β阻滞类药物的治疗心衰的效果，认为它抗心衰效果显著、安全、不良反应轻，建议早用较晚用为好，勿容迟疑。他们长期临床验证，用β阻滞药治疗慢性心衰3个月，可使心肌收缩能得到改善；治疗4-12个月，可使心脏体积缩小，心室形态趋于正常（心脏重塑）。β阻滞药与ACEI联合应用，治疗效果更为理想。虽则β阻滞药治疗慢性心衰收效良好，但它的引起昏晕、乏力、血压下降，严重窦缓、猝死等不良反应，国内外时有报导，故对慢性心衰病人在使用时除有效掌握适应症，药物作用及用量之外，还要严密的观察心率，血压、心电图及病情变化。如心衰恶化，出现严重的心动过缓，房室传导阻滞，应及时减量或停药。对心衰有下列情况应用β阻断药应视为禁忌，①气道反应性疾病；②伴心动过缓的窦房结或传导系统疾病，③心衰伴血液动力失代偿的患者，④非心衰患者，但有活动性哮喘病人。对稳定的哮喘病人如病情需要可接受塞利洛尔200mg/d，或阿替洛尔25mg/d。全麻诱导插管前并可喷沙丁胺醇可减轻气道反应。围术期如何用好β阻滞药在使用β阻滞药时应选择好适应病症，了解并掌握它的药理作用、用途、用量，并选择恰当的药物，严格掌握期禁忌症，避免或减少不良反应的发生，为了安全、有效的用好β阻滞药，通常注意以下几个问题；系统有效的控制原发病症，把预防疾病加重应放在首位，如肺心病应选用有效的控制肺部感染，甲心病人先治疗原发病对治疗更有益处，优化基础治疗，对大部分的病员会有好处，选择好恰当的药物，因为β阻滞类药物之间差别比较大，并非任何β阻滞剂均有效。对于一般病人可先静注迅速的代谢短效β阻断药，用艾司洛尔以评估其效果；如无不良反应，可长期口服第二代或第三代β阻滞药，对慢性心衰病人选用卡维洛尔，比较安全有效，是美国FDA目前唯一推荐用于慢性心衰的β阻滞药。卡维地洛、美托洛尔等新脂性药物主要在肝内代谢、肝功不全病人应须试量；阿替洛尔属亲水性药物则由肾脏清除，有肾功能障碍者须减量使用。慢性心衰应用β阻滞药使用剂量应由小渐大，试探性逐渐视病情递增，一旦使用应无限期维持治疗，突然停药必然病情恶化。临床应用β阻滞药中常可引起心动过缓和低血压，一般可用阿托品处理，如若无效，可给予高血糖素。高血糖素的心脏兴奋作用不依赖β受体，故对β阻滞中毒时仍有效。并且有不增加儿茶酚之作用，不会引起心律失常。高血糖素首次剂量5mg/kg静后5-10min达值，维持20-30min。高血压合并糖尿病是否可用β阻滞，众家褒贬不一，一般认为非选择性β阻滞药能推迟胰岛素所致血糖恢复到正常水平时间，掩盖低血糖表现。由于低血糖时间长，引起血中高肾上腺素，加上β1与β2受体都阻滞，α受体激动无β受体来对抗可能出现严重反应，甚至惊厥[9]，然有人报到新的选择性β阻滞药如比索洛尔等使用临床，这些不良反应很少发生。总之，在围手术合理、恰当的用好β阻滞药，对防治高血压、甲亢，控制心律失常，保护心肌减少心肌02耗，预防心肌缺血，纠正心衰大有益处，应尽量坚持按照医嘱用药，增加围术期病人安全系数。