抗革兰氏阳性菌药物.

南京市第一医院抗感染专业学员刘欣怡指导老师：朱君荣2015.11目录一、革兰氏阳性菌的分类、致病性二、具抗革兰氏阳性菌作用的抗菌药物三、常见抗革兰氏阳性菌药物的选用四、抗G+菌药物简介及对比分析G+球菌分类种属分类耐药性葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌腐生葡萄球菌……氨曲南、萘啶酸、多黏菌素B等天然耐药；耐甲氧西林金葡菌、VRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄菌（MRCNS）肠球菌粪肠球菌屎肠球菌鹑鸡肠球菌鸟肠球菌……对头孢菌素、部分喹诺酮、磺胺类、氨基糖甙类(高水平除外)天然耐药；万古霉素耐药肠球菌（VRE）链球菌β-溶血链球菌（A、B、C、G族，A族又称化脓性链球菌）草绿色链球菌肺炎链球菌……氨曲南、萘啶酸、多粘菌素B等天然耐药；耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）…庆大霉素MIC500mg/L链霉素MIC2000mg/LG+杆菌分类分类常见菌种无芽孢杆菌李斯特菌（食物中毒常见）放线菌（慢性化脓性疾病）白喉棒状杆菌红斑丹毒丝菌……产芽孢杆菌炭疽芽孢杆菌产气荚膜梭菌（气性坏疽）难辨梭状芽孢杆菌（肠道感染）肉毒梭菌（食物中毒）破伤风杆菌……金葡菌所致疾病（1）皮肤软组织感染主要有疖、痈、毛囊炎、脓痤疮、甲沟炎、麦粒肿、蜂窝组织炎、伤口化脓等。（2）内脏器官感染如肺炎、脓胸、中耳炎、脑膜炎、心包炎、心内膜炎等。（3）全身感染如败血症、脓毒血症等。（4）急性胃肠炎即食物中毒由葡萄球菌肠毒素引起。（5）烫伤样皮肤综合征由表皮溶解毒素引起。（6）毒性休克综合征由TSST1（毒性休克综合征毒素-1）引起。凝固酶阴性葡萄球菌所致疾病凝固酶阴性葡萄球菌是人体皮肤黏膜正常菌群之一，是医院内感染的主要病原菌。表皮葡萄球菌所致疾病：人工瓣膜性心内膜炎、静脉导管感染、腹膜透析性腹膜炎、血管相关感染和人工关节感染等。腐生葡萄球菌则是女性尿路感染的重要病原菌。化脓性链球菌所致疾病临床上可引起痈、蜂窝织炎、急性咽炎、丹毒、脓疱疮、猩红热、医源性伤口感染和产后感染等，也可引起急、慢性风湿热和急性肾小球肾炎等严重变态反应性并发症。肺炎链球菌所致疾病主要引起人类大叶性肺炎，肺炎后可继发胸膜炎、脓胸，也可引起中耳炎、乳突炎、副鼻窦炎、脑膜炎和败血症等。肠球菌所致疾病肠球菌是革兰阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其感染最常见的为尿路感染，其次为腹部和盆腔等部位创伤和术后感染，引起肺炎、心内膜炎、脑膜炎、败血症等疾病。抗G+菌作用的抗菌药物(1)青毒素类：青霉素、氨苄西林、阿莫西林；(2)头孢菌素：第一、二、四代头孢菌素；(3)氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星；(4)大环内酯类：阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素；(5)氟喹诺酮：环丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星，吉米沙星；(6)磺胺类:磺胺噁唑/甲氧苄啶(SMZ/TMP)。(7)利福霉素类：利福平(8)四环素类：多西环素、米诺环素；(9)林可霉素类：林可霉素、克林霉素(10)糖肽类：万古霉素，替考拉宁，雷莫拉宁，达巴万星，泰拉万星；(11)碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、厄他培南；(12)链阳霉素类：奎奴普丁-达福普汀；(13)环脂肽类：达托霉素；(14)噁唑烷酮类：利奈唑胺，依哌唑胺；(15)酮内酯类（三代大环内酯）：泰利霉素，赛红霉素(16)甘氨酰环素（新四环素）：替加环素；(17)其他：夫西地酸常见抗G+菌药物的选用菌种宜选药物次选药物金葡菌属MSSA苯唑西林，氯唑西林，一、二代头孢，克林霉素头孢唑林氟喹诺酮类，±氨基糖苷MRSA万古霉素替加环素，利奈唑胺，替考拉宁克林霉素，奎奴普丁-达福普汀，达托霉素，SMZ/TMP、磷霉素、利福平、夫西地酸（后四者用于联合治疗）VRSA利奈唑胺，达托霉素特拉万星，欧利万星MecA基因调控PBP2a的表达菌种宜选药物次选药物凝固酶阴性葡萄球菌属MSCNS苯唑西林，氯唑西林一、二代头孢，克林霉素，氟喹诺酮类，氨基糖苷类，万古霉素MRCNS万古霉素、替考拉宁达托霉素，±利福平利福平+氟喹诺酮类链球菌属化脓性链球菌青霉素一、二代头孢，红霉素，（A,B,C,G,F组）阿奇霉素，克拉霉素常见抗G+菌药物的选用常见抗G+菌药物的选用菌种宜选药物次选药物肺炎链球菌PSSP青霉素G青霉素类、头孢菌素、氟喹诺酮类等多类药物PISP头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢呋辛、喹诺酮类抗菌药物亚胺培南PRSP头孢噻肟、头孢曲松、亚胺培南、万古霉素新喹诺酮类药物耐青霉素、万古霉素±利福平新喹诺酮类药物红霉素、四环素、氯霉素和SMZ/TMP与PBPs亲和力下降菌种宜选药物次选药物常见G+菌药物的选用粪肠球菌敏感菌青霉素或氨苄西林＋庆大霉素（心内膜炎或脑膜炎）万古霉素、亚胺培南呋喃妥因，磷霉素（泌尿系感染）青霉素G及氨苄西林耐药（产β内酰胺酶）万古霉素利奈唑胺万古霉素、氨基糖苷类耐药（不产β内酰胺酶）大剂量青霉素G或氨苄西林钠±舒巴坦(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(仅用于泌尿系感染)利奈唑胺对屎肠球菌耐药率高常见G+菌药物的选用菌种宜选药物次选药物屎肠球菌敏感菌青霉素G/氨苄西林＋庆大霉素尿路感染（膀胱炎）用呋喃妥因，严重感染用利奈唑胺，万古霉素万古霉素、氨基糖苷类高度耐药青霉素G或氨苄西林钠(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(仅用于泌尿系感染)达托霉素，替加环素，利奈唑胺万古霉素及青霉素类及氨基糖苷类高度耐药利奈唑胺，奎奴普丁/达福普汀达托霉素，部分菌对替考拉宁敏感对粪肠球菌耐药率高抗G+菌药物介绍及对比分析糖肽类一、结构特征各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同作用机制与β-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。此外还能抑制细菌浆内RNA合成，影响细菌细胞膜的通透性。革兰阳性菌的细胞壁是由一层厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜（内膜的外侧）；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，其阻止糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。因此，这类抗生素仅对革兰阳性菌有效。菌种耐药性万古霉素替考拉宁欧利万星达巴万星特拉万星金葡菌MSSA1~21~410.06~0.1250.5MRSA1~42~81~20.06~0.250.5~1VISA81~82VRSA1280.52表葡菌MSSE1~24~820.250.5MRSE2~48~1610.251肺链菌PSSP0.50.06~0.10.0080.03~0.060.016PRSP0.25~0.5（MIC50）0.03（MIC50）0.0020.03肠球菌VanS10.5~0.10.120.5VanA128~25632~1281~41284~8VanB12820.1251几种糖肽类抗生素对革兰阳性菌的体外抗菌活性(MIC90，µg／mL)糖肽类抗生素健康人体药动学及药效学参数参数糖肽类抗生素及其剂量万古霉素(1000mg)替考拉宁(6mg/kg)欧利万星(1200mg)达巴万星(1000mg)特拉万星(10mg/kg)Cmax（mg/L）25~5043138287108±26Vd(mL/kg)200~1250600~1200129157133±24蛋白结合率（%）10~5090~95859390T1/2（h）4~1170~1002452048.1±1.5AUC24h（mg·h/L）26055011103185780±125万古霉素是糖肽类抗生素的代表药物，主要用于治疗耐药G+菌感染。其在体外对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)的杀菌作用明显慢于β内酰胺类，治疗MSSA菌血症和感染性心内膜炎方面的疗效显著低于β内酰胺类，因此不能将万古霉素作为金黄色葡萄球菌感染的一线药物*。临床上用于对甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过敏及不能使用其他抗生素，或使用后无效的葡萄球菌、肠球菌、链球菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染。也可用于防治血液透析患者发生葡萄球菌属所致的动、静脉血分流感染。口服用于伪膜性结肠炎或葡萄球菌性肠炎。替考拉宁抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似，体外试验对金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性与万古霉素相比相当或稍优，临床研究显示其与万古霉素疗效无差异。可肌注给药。可用于皮肤和软组织感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和关节感染，败血症，心内膜炎，持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎。在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，本药也可作预防用。因难通过血脑屏障，此药不用于中枢神经系统感染达巴万星（Dalbavancin）FDA推荐的给药方案是2剂疗法，1周给药1次。FDA批准适用为治疗革兰氏阳性敏感菌株所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的成年患者。如金黄色葡萄球菌（包括MSSA、MRSA)，化脓性链球菌，无乳链球菌和咽峡炎链球菌群。静脉输注给予达巴万星，总输注时间30分钟以上，以减少输注-相关反应的风险。迅速静脉输注可能导致静脉炎、“红人综合症”（包括上身发红，荨麻疹，瘙痒，和/或皮疹）。停止或减慢输注可能导致这些反应停止。特拉万星（Telavancin）对MRSA、MRSE等活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力中等。用于复杂皮肤和皮肤结构感染，医院获得性及呼吸机相关性肺炎。半衰期比万古霉素长，临床上1日1次给药。杀菌活力提高是通过干扰脂合成，与其他糖肽类抗菌药物不同。其肾毒性较万古霉素更为常见，需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率来调整药物剂量。欧利万星（Oritavancin）抗菌谱与万古霉素相似。欧利万星作用时间很长，临床上单剂量给药，1200mg，静脉注射。体外试验表明，其对耐糖肽类抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌均比达巴万星、特拉万星有更好的疗效。用于由敏感革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs）成人患者的治疗。欧利万星有较长的抗生素后效应，能与β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用，抗菌活力是浓度依赖型、时间依赖型。雷莫拉宁（Ramcplanin）对葡萄球菌的抗菌活力时万古霉素和替考拉宁的4~8倍。对需氧、厌氧G+菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的粪肠球菌（VRE）、艰难梭菌也有作用。目前还在临床试验期，未批准上市。噁唑烷酮类利奈唑胺结构图作用机制与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成。FNNOOHNOCH3O抗菌谱需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：肠球菌（万古霉素敏感或耐药）金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）无乳链球菌肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP）化脓性链球菌体外抗菌谱病原菌MIC90（μg/ml）MIC范围（μg/ml）敏感率（%）金黄色葡萄球菌20.12~4100凝固酶阴性葡萄球菌10.25~2100肠球菌20.5~2100肺炎链球菌1≤0.12~2100β-溶血性链球菌10.25~2100草绿色链球菌1≤0.12~2100适应症耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株［MDRSP］）引起的HAP、CAP、VAP。复杂性的皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染。2007年3月16日美国FDA发出安全性警告，适应症外用药可能导致死亡率增加。因此，在美国利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。药代动力学特点血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全。服药后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障，健康成人稳态分布容积为40-50L