CGMP对制剂生产的要求--kylinkr

CGMP对制剂生产的要求CGMP对制剂生产的要求•欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求•如何掌握欧美CGMP法律、法规和指南的关系•国外主要药物技术协会（ICH、PIC/S、PDA）对制剂生产的相关要求•欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求•CGMP对制剂生产中的关键性要求,欧盟/FDA检查所涉及主要软、硬件系统（举例说明）•审报资料的编写要求与方法•欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分析欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求EU、WHO、PIC/S的GMP法规：•《GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse》------EU•《GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts》--------------------WHO•《GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-------------------------PIC/S•《AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-----------TGA欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求美国GMP法规与指南：•《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》Part211---------FDA•《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002》---------------------------------------FDA•《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture》------------------------------------------------------FDA欧盟/FDA关于制剂生产最新法规要求•《GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s药物制剂生产现行GMP的检查指南》•《GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高纯水系统的检查指南》•《GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing无菌制药工艺生产无菌药品》•《GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses洁净程序验证的检查指南》•《GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories药品质量控制实验室的检查指南》•------------欧美CGMP法律、法规和指南的关系EMEA=欧洲药品评估机构药典欧洲药物质量指导委员会（EDQM）/欧洲药典法律检查报告法规指南美国需要国会通过•联邦食品、药品和化妆品法案由FDA公布的•cGMP,GLP,GCP•电子记录/签名由FDA签发的•实施政策•检查指南，行业指南由FDA签发的•483文件，EIR文件•警告信欧盟欧盟委员会欧盟指导委员会EMEA附录与法规相符InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines欧美CGMP法律、法规和指南的关系就GMP而言：•EMEA是协调欧盟各成员国之间的专家意见的欧洲药品评估机构，它的职责在（欧共体）法规No.726/2004中有详细描述。•所有的欧盟成员国都遵行相同的GMP法规和相关的解释指南。EMEA的一部分作用就是协调各国的处理方法。•EMEA参与ICH进程（也就是全球协调化进程），是PIC/S的观察员，并在某一些课题上与WHO进行合作。欧美CGMP法律、法规和指南的关系就GMP而言：•EU、PIC/S及WHOGMP要求完全一致。•欧洲与美国GMP的内容和要求通常很接近。•欧洲指南关于注射剂更具体更通用（说明无菌和终端灭菌生产的区别，美国指南无此说明）欧美CGMP法律、法规和指南的关系就产品核准而言：•在欧洲,目前按(CTD)要求，且Dossiers文件中的内容必须与公司的运行相一致，每一个变更必须有变更记录。•在欧洲，还需按(Marketingauthorizationapplications)文件•在美国，还需按(Newdrugapplications)文件•上述文件中厂商必须提供有关新产品细节的文件：※Safety、※Quality、※Efficacy国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求•人用药品注册技术要求国际协调会简介(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)-------------------------------ICH国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科四类，现已制订46个文件，它们是：1.质量的技术要求文件（16）2.安全性技术要求文件（12）3.有效性技术要求文件（14）4.综合学科技术要求文件（4）国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求例：Q质量技术文件•稳定性:Q1A~Q1C•分析方法验证：Q2A、Q2B•杂质：Q3A新原料药杂质要求Q3B新制剂的杂质要求Q3C溶剂残留量的要求•药典：Q4药典标准规格的协调•生物技术产品质量：Q5A~Q5E•标准规格：Q6A~Q6B•GMP：Q7a药物活性成分的国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求•制药企业检查协会和制药企业检查合作计划简介(PharmaceuticalInspectionConvention(PIC)andthePharmaceuticalInspectionCo-operationScheme(PICScheme))---------------------------------PIC/S国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求PIC/S文件：•《RecommendationonSterilityTesting-无菌测试参考资料》PIC/S•《RecommendationontheValidationofAsepticProcesses-无菌工艺验证》PIC/S•《ValidationMasterPlanInstallationandOperationalQualificationNon-SterileProcessValidationCleaningValidation》PIC/S•--------------------------------国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求•注射用药物协会简介(ParenteralDrugAssociation)--------------------------PDA国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求PDA文件:•《FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram环境监控项目基本原理》PDA•《Q7aGMPQuestionsandAnswers》PDA•---------欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互相联系，交互运作。下面就FDA六大系统主要内容进行探讨。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求系统性审核构成：对下面每一个方面而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，这可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当然系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。（FDA系统检查法）欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求•FDA系统检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药•适用于对美国本土和境外企业的检查*成品药制造商*再包装者（分装）*再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴签）*放射性药品*医用压缩气体*药用化学品*原料药欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求监督性检查（全面检查）：为了能对企业进行全面、深入的GMP评估，它适用于以下场合：*对企业了解的信息太少*是否符合cGMP值得怀疑*对以前检查活动的后续*一个或多个系统的检查中发现较严重的问题而改变简化的检查欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求•在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查•全面检查通常至少包括4个系统，其中质量系统（也可以是负责产品年度汇总审核的系统）是必查系统欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求简化检查：简化检查适用于以下场合：*获得企业符合cGMP规范的现状*获得说明某公司符合cGMP规范的文件和记录*当某公司有遵守cGMP规范的文件记录，该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/警告事件发生，且在前两年内产品方面无明显变化。欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求•简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统（或负责进行产品年度回顾审核的系统）•辖区FDA药品检查管理人员应确保简化检查计划，能对各个系统轮流进行检查•质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延伸检查的范围一般是有限的。•某些公司可能和药品生产的关系不大（如接受委托检验的实验室），可能只用了两个系统，在此情况下，FDA只检查这两个特定的系统，即为全面检查。•欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求•每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统•检查类型不同时，所检查的系统数可以调整•某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些项目进行检查•这并不是其它系统的所有项目都要检查质量体系对质量系统的评估分为两个阶段:•第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。•第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。质量体系•产品评审：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；对每一产品来说，评审批应是所生产的所有批的代表性批。应识别出质量趋势等趋势。•顾客抱怨评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。•与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。质量体系•变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求•再加工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响•退货/回收：评估；在理由充分时扩大调查；处理•不合格品：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施质量体系•产品改进计划：对已上市产品•稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制；处理•待验产品•验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）•培训/质量控制部门员工资格确认。厂房设施与设备系统设施:•清洁和维护•厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）•用于该企业生产中防止污染和混淆的特殊设计的区域•通用空气处理系统厂房设施与设备系统设施:•对建筑物实施改变的控制系统•照明，饮用水，清洗设施