抗高血压药物基因检测

LOGO抗高血压药物repconexRepconex定义、临床表现、病因、危害、治疗、预防分类、机理与市场、用药现状药物基因组学、基因检测需求、基因检测可行性、进展目录高血压抗高血压药物抗高血压药物套餐基因检测指导个性化用药高血压定义•高血压是一种动脉压升高为主要特征，可并发心、脑、肾、视网膜等器官损伤及代谢改变的临床综合征。•《中国高血压防治指南》参考了《1999WHO/ISH高血压指南》，将18岁以上成人的血压，按不同水平分类：•理想血压（＜120／80mmHg），•正常血压（＜130／85mmHg），•正常高值（130—139／85—89mmHg），•1级高血压（140—159／90—99mmHg），•2级高血压（160—179／100—109mmHg），•3级高血压（≥180／110mmHg），•单纯收缩期高血压（收缩压≥140／舒张压＜90mmHg），患者收缩压与舒张压属不同级别时，应按两者中较高的级别分类。高血压临床表现•按起病缓急和病程进展，可分为缓进型和急进型，以缓进型多见。•高血压不一定有明显的临床表现，多数患者在早期仅有轻微的自觉症状，如头晕、头痛、失眠、耳鸣、烦躁、精力不易集中和易疲劳等；但若血压长期得不到控制，随着病情的发展，就会严重损伤心、脑、肾等器官，并能引发脑卒中（中风）、冠心病、肾功能衰竭等严重后果。高血压病因•从医学上来说,高血压分为原发性和继发性两大类。原发性占95%，继发性占5%。•遗传因素：•高血压病人常伴有家族史，遗传因素对高血压的发病机制有一定作用。高血压是一种多病因的多基因疾病，情况较为复杂；主要包括单基因遗传性高血压和原发性高血压。•环境因素：•目前国际公认的高血压发病三大危险因素是：•1、体重超重和肥胖或腹型肥胖•2、饮酒•3、膳食高钠盐高血压危害•高血压易引起多种并发症。•1、心脏问题；冠心病，心绞痛，心肌梗塞，心律紊乱2、脑部；脑供血不足，脑梗塞，脑血栓，脑出血等3、肾脏；蛋白尿，肾炎，慢性肾衰4、眼睛；视力下降，眼底出血，白内障，失明5、多脏器功能衰竭，死亡高血压治疗•高血压的治疗目标主要是通过降低血压以长期性地降低心血管疾病的发病率和死亡危险。对于已知的可逆因素均应进行合理的控制，如高胆固醇症、糖尿病、吸烟、饮酒、摄盐、超重等，同时处理并存的临床症状。•1、药物治疗：•当前常用降压药主要有5类：利尿药、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙拮抗剂。•2、非药物治疗：•主要是改善生活方式。改善生活方式对于任何高血压患者（包括血压正常高值和需药物治疗者）都是一种积极、合理、必要的治疗；目前改善生活方式对降低血压和心血管危险的作用已得到广泛认可，主要包括：戒烟、减轻体重、限量饮酒、适当运动、减少盐的摄入量、多吃水果和蔬菜、减少食物中饱和脂肪酸的含量和脂肪总量、减轻精神压力、保持心理平衡。高血压预防•高血压的预防主要是提倡健康的生活方式，消除不利身心的心理和行为习惯。内容与非药物治疗基本相同。除了减重、戒烟限酒和适量运动外，专家建议养成合理膳食的好习惯：每日摄盐量不超过6g；减少高脂肪食物，补充优质蛋白，注意补充钾和钙，多吃蔬菜水果；另外建议减轻精神压力，保持乐观平和的心态。Repconex定义、临床表现、病因、危害、治疗、预防分类、机理与市场、用药现状药物基因组学、基因检测需求、基因检测可行性、进展目录高血压抗高血压药物抗高血压药物套餐基因检测指导个性化用药高血压药物分类•血管紧张素转换酶抑制剂：雷米普利、咪达普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、培哚普利、依那普利•血管紧张素II受体阻滞剂：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦•Β受体阻滞剂：美托洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、比索洛尔•利尿药：氯噻酮、氢氯噻嗪、托拉塞米、布美他尼、呋塞米、螺内酯•钙拮抗剂：氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓•其他类：乌拉地尔、多沙唑嗪、肼屈嗪、硝普钠•共33种血管紧张素受体阻滞剂•自1977年Ondetti等开发的第一个ACEI-卡托普利以来，经基础研究和临床实践证明，ACEI无疑是心血管药物史上的一个新的旅程碑。迄今已研制了80个新衍生物，其中至少有20个广泛应用于临床。临床研究表明，ACEI单用时，对轻中度原发性高血压的有效率在70%以上，长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效。•基因检测药物：雷米普利、咪达普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、培哚普利、依那普利，该类约占市场抗高血压药物6.25%。血管紧张素转换酶•血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要活性介质，在导致高血压和靶器官损害中产生重要的病理生理作用。从副作用角度上来看，ARB比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。•高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，血管紧张素Ⅱ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB，ARB就是与血管紧张素Ⅱ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。•基因检测药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦约占市场抗高血压药物28.57%，该类药物约占市场32.96%。Β受体阻滞剂•β-受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。临床治疗高血压通常使用β1-受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有α-受体阻滞作用的β-受体阻滞剂卡维地洛，降压作用起效快而强，主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压，而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。•基因检测药物：美托洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、比索洛尔约占市场抗高血压药物7.89%，该类约占市场8.93%。利尿药•自60年代作为抗高血压药物进入临床的利尿剂至今仍为临床常用，如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳，作用时间较长，能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留，增加其降压效果。尤其对盐敏感性高血压合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。•基因检测药物：氯噻酮、氢氯噻嗪、托拉塞米、布美他尼、呋塞米、螺内酯，该类约占市场抗高血压药物2.23%。钙拮抗剂•钙拮抗剂可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂；不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。临床治疗高血压应优先选择钙拮抗剂的长效制剂。•基因检测药物：氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓约占市场抗高血压药物25.83%，该类药物占市场36.62%。其他类•α1受体阻滞剂能选择性阻滞血管平滑肌突触后受体，使血管扩张，致外周血管阻力下降及回心血量减少，从而降低收缩压和舒张压。因此，α1受体阻滞剂对部分高血压的发病机制有较强针对性。目前常用的α1受体阻滞剂包括哌唑嗪、特拉唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等。•基因检测药物：乌拉地尔、多沙唑嗪、肼屈嗪、硝普钠、利血平约占市场抗高血压药物3.13%。抗高血压药物用药现状定义、临床表现、病因、危害、治疗、预防分类、机理与市场、用药现状药物基因组学、基因检测需求、基因检测可行性、进展目录高血压抗高血压药物抗高血压药物套餐基因检测指导个性化用药药物基因组学•药物基因组学是研究遗传和后天基因变异在药物反应中所起的作用。•药物基因学/遗传药理学（pharmacogenetics）转变为药物基因组学（pharmacogenomics），注重单独的候选基因研究转变为全基因组关联分析研究。•药物基因组学的研究步骤包括：(1)构建全基因组多态性图谱；(2)发现疾病和药物反应表型差异与基因多态性的统计学上的关联性；(3)根据基因多态性和患者表型进行疾病易感性和药物反应分类；(4)在临床上针对易感人群进行疾病防治。•药物基因组学与药物基因学研究都有助于医生优化药物选择、剂量和治疗时间，避免不良反应。此外，药物基因组学为药物作用机制提出新的更加深刻的见解，有助于研发新的治疗药物。抗高血压药物套餐基因检测需求•高血压是最常见的重大疾病之一，我国高血压形势日益严峻，全国约有2亿高血压患者，高血压患病率达18.8%，高血压的控制率仅有6.1%。高血压发病机制涉及环境因素与遗传因素，并且常需要长期持续药物控制。•高血压药物个性化给药指导具有深远的社会效益和发展前景，是个性化健康管理需重点关注的课题。目前高血压的治疗主要依据医生的临床经验及用药指南，但也存在广泛的个体化差异甚至无反应的情况。•药物基因学和药物基因组学从基因水平深入认识高血压药物反应的个体差异，为个性化用药提供新的观念、技术和手段，并为个性化健康管理提供指导与参考。抗高血压药物基因检测可行性•目前，不少国内外研究者对高血压药物治疗中的相关基因多态性进行了研究，其中包括单一药物及多药联合中多个相关基因的多态性分析，全基因组关联分析开始在药物基因组学研究上崭露头角。•其中包括•1.肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAs)的多个基因（AGT:血管紧张素；ACE：血管紧张素转换酶；ATR：血管紧张素受体），以及（ADD）α-内收蛋白基因，G蛋白，心房利钠素前体A(NPPA)等基因的多态性被证实与高血压的治疗相关。•2.代谢酶基因多态性与各种降压药物的疗效密切相关，药物代谢酶的遗传多态性也是经典遗传药理学的重要组成部分，其中最重要的是代谢酶家族(P450)细胞色素P450酶(CYP)。•3.（ADRB1)肾上腺素β1受体基因多态性与β阻滞剂疗效密切相关。(ADRB2）肾上腺素β2受体基因、（CACNA1C）钙离子通道基因的多态性与高血压治疗相关也有一定研究与成果。•4.（SCNN1G)非电压门控钠离子通道，（SLC12A3)溶质运载蛋白家族等基因与利尿剂降压药疗效、不良作用等密切相关。药物类基因血管紧张素阻滞剂剂ACE、CYP、AGT、ATR血管紧张素转换酶抑制剂ACE、ADDΒ受体阻滞剂CYP、ADRB1钙拮抗剂NPPA、CACNA1C、CYP利尿剂NPPA、SCNN1G、SLC12A3其他类（α受体阻滞剂）ADRB1、NPPA进展•该抗高血压药物药物套餐设计，首先参考了我们数据库中已有高血压药物数据，其中包含了CYP挖掘的药物结果，接着整合了FDA标注基因检测的高血压药物。另又从市场角度出发，添加了一部分市场份额较大的药物。最后再酌情参考了医保目录和国家基本药物目录上的常用高血压药物。•该套餐设计以市场份额为主，医保药物目录为辅，影响因子较高文章为核心，文献多以SNP位点与药物反应为主。进展•雷米普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、依那普利、•坎地沙坦、•美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、•氯噻酮、氢氯噻嗪、托拉塞米、布美他尼、呋塞米、螺内酯、•氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓、•多沙唑嗪、硝普钠•福辛普利、贝那普利、乌拉地尔、氯沙坦、厄贝沙坦、硝苯地平、尼莫地平文献影响因子不及5，需要在挖掘。•肼屈嗪、普萘洛尔、噻吗洛尔、缬沙坦、比索洛尔未挖掘到合适的文献。•共计33种药物，已有21种可以做基因检测Conpnex定义、临床表现、病因、危害、治疗、预防分类、机理与市场、用药现状药物基因组学、基因检测需求、基因检测可行性、进展目录高血压抗高血压药物抗高血压药物套餐基因检测指导个性化用药指导个性化用药•药物基因组学在指导药物应用方面虽仍处于临床试验阶段，但许多药物基因组学研究已具有临床用药指导价值。FDA要求将药物基因组学信息添加到药物标签，是临床实践上接受药物基因组学迈出的重要的一步。•近lO年来，关于高血压相关药物的基因多态性相关分析已有超过70例相关的临床试验报道。我们对这些临床试验的结果和结论进行统一分析并希望能将之应用于临床用药指导。但由于多方面的原因，包括试验设计的主观性、简单化倾向、多基因及多个突变的