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清洁验证•FDA的清洁工艺验证指南•欧盟的附录15•中国的验证与确认•PDA的清洁验证指南（TR29，TR70）•APIC的清洁验证指南（2014）清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规欧盟的要求-欧盟GMP指南总体而言，措施和内容与美国的要求类似相关章节：第三章：厂房和设备（3.34-3.44设备清洁能力的设计）第五章：生产（5.19交叉污染；5.21-5.24验证和变更控制）附录2：生物制品的生产（15，17-提供清洁能力设计）清洁验证相关的法规欧盟的要求-欧盟GMP指南总体而言，措施和内容与美国的要求类似相关章节：附录15：确认和验证GMP第二部分：关于API的GMP（5.2设备的维护和清洁）（6.2设备清洁和使用记录）清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规清洁验证相关的法规确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.1应实施清洁验证，以便确认所有产品接触设备的清洁规程的有效性。模拟剂可以配合合适的科学论证使用。对于类似的设备可分组进行，选择特定设备作为清洁验证，昀好有合适的论证。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.2清洁程度的目检是清洁验证可接受标准的重要一部分。一般情况，这个标准不可以单独使用。通过重复清洗、重复测试达到一个可接受的残留结果，将不被视为一个可接受的方法。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.3一般认为一个清洁验证项目可能需要花费一段时间完成，对于某些产品可能需要通过每批之后的确认进行验证，如临床前药品。应该有来自确认的充足的数据，支持设备是干净且可用于后续使用的结论。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的昀差条件。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.4验证需要考虑清洁工艺中的自动化水平。使用自动化工艺时，公用系统和设备的既定操作范围应该得到验证。确认与验证-清洁验证ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.5对于所有的清洁工艺，应该评估确定各种影响清洁效果和性能的因素，如操作人员、规程的详细水平如冲洗时间等。如果确定了各因素，应该使用昀差条件作为清洁验证研究的基础。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.6对于产品残留物限值应该基于毒理学的评估。选定限值的理由应该记录在一份风险评估中，其包含了所有参考文献。应该对所用的清洁剂的残留设置限度。可接受标准应该考虑到工艺设备线中多个设备的潜在累积效应。确认与验证-清洁验证ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.6.1治疗用大分子和多肽在暴露于极端pH/热条件下时会降解和变性，并且有可能会丧失其药理活性。因此毒理学评价的方法可能不适用于这些情况。10.6.2当无法直接测试某些特殊产品残留时，可以选择其他具有代表性的参数进行测试，如：总有机碳（TOC）和电导率。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.7在清洁验证方案编写时，应考虑微生物污染和内毒素污染的风险。10.8对于清洁工艺，应该考虑生产与清洁之间的间隔时间和清洁后与再使用之间的间隔时间的影响，以确定脏和清洁后的保留时间。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的昀长时间和昀大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.9当阶段性生产时，应该考虑每阶段结束后清洗难易程度的影响，批昀长时间和批昀大量应是清洁验证的评价依据。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十五条当采用昀差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对昀差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的昀差条件产品时，昀差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行昀差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.10当采用昀差条件产品方法作为清洁验证的模式时，要对选择昀差条件产品的依据进行说明，新产品对生产场地的影响也要评估。昀差条件的选择标准应该考虑产品的溶解性、清洁性、毒性和效力。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.11清洁验证方案应该指定取样位置，选择这些位置的理由，并规定可接受标准。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁昀后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的昀后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.12根据产品设备特点，取样可采用擦拭/淋洗/或其它方式。取样材料和方法应该不会影响结果。对于所有的取样方法，应该得到设备中产品接触材料取样的回收率。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.13清洁程序应该基于风险评估进行若干次，并符合可接受标准，以证明清洁方法得到验证。确认与验证-清洁验证Ø中国GMP附录：确认与验证第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。ØEUGMPAnnex15:QualificationandValidation10.14如果某些设备没有有效的或者合适的清洁工艺，应该参照欧盟药品法规第4卷第I部分的第3第5章为每个产品选择专有设备或者其他适当的措施。10.15当采用人工清洗设备时，特别重要的一点是应该确认在一个经过论证的频次下人工清洗的效果。•清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。2016-11-172016-11-1731工艺设计阶段a.确定清洁方法b.开发清洁验证的分析方法c.开发清洁验证的取样方法清洁验证实施实施清洁验证，确认清洁程序能够满足要求持续工艺验证阶段a.清洁程序的监控和趋势分析b.再验证和后续确认•清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。你不可能通过验证，让一个不合理的程序合理化，你只可能通过验证，去证明一个程序是合理的。•清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行的失败，而是来源于清洁程序设计的不合理，分析方法的错误或者取样方法的错误。2016-11-17在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作：l清洁程序的开发l清洁验证分析方法的确认l清洁验证取样方法的确认2016-11-17•清洁程序的开发，通常也是在研发阶段，和产品工艺的开发共同完成的，它通常至少会分为两个阶段：2016-11-17第一阶段：实验室开发阶段在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基本原则是•优先考虑不使用清洁剂进行清洗•优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂•优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗•优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗2016-11-17第一阶段：实验室开发阶段在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什么？（对于多组分成分的产品）2016-11-17清洁对象的确定原则：•残留的多种化合物，哪种最难去除•是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等），如氰化物•所选择的残留物是否可以被检测到？2016-11-17第二阶段：清洁程序的确定阶段有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压力，使用清洁剂的量，清洁时间等。如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来达到清洁效果。2016-11-17n清洗的原理n清洗的四种基本要素u清洗的影响因素-温度n清洗的影响因素-时间n清洗的影响因素-清洗剂n清洗的影响因素-机械作用第二阶段：清洁程序的确定阶段通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。2016-11-17清洁规程的要求2016-11-17•手工清洗–由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗•自动清洗–由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能•半自动清洗–以上两种方式相结合的清洗过程2016-11-17•参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。2016-11-17•清洁规程的要点•1、拆卸方法•2、预洗/检查要求•3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）•4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）2016-11-17•清洁规程的要点•5、装配：按说明书、示意图要求装配•6、干燥：明确方式和参数•7、检查：符合设定标准，包括目检•8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。2016-11-17清洁验证的分析方法的要求：•清洁验证的分析方法可以检测出主残留物•清洁验证的分析方法具有专属性问题：1.清洁验证的分析方法需要验证么？2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要进行分析方法验证么？2016-11-17清洁验证的常用的分析方法•HPLC•GC•UV•TOC仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法来判定。注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用问题：清洁验证中，选