新生儿高胆红素血症进展

1新生儿高胆红素血症的防治进展东南大学医学院附属医院新生儿科万俊2新生儿高胆红素血症的防治进展新生儿黄疸定义及胆红素代谢过程生理性和病理性黄疸的界定新生儿高胆红素血症的危害新生儿黄疸临床诊疗3新生儿黄疸定义：新生儿血中胆红素超过5-7mg/dl(或85umol/L)（大部分为未结合胆红素）并在体内积蓄引起皮肤或其他器官黄染的现象称为黄疸。病因复杂：有生理性和病理性之分高胆红素血症可导致中枢神经系统受损，产生胆红素脑病。4新生儿胆红素代谢过程白蛋白胆绿素血红蛋白胆绿素还原酶血红素加氧酶白蛋白结合胆红素脑血肝脏肠道粪便胆管肠道细菌肠肝循环未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素未结合胆红素未结合胆红素5新生儿胆红素代谢特点（一）胆红素生成较多：（二）转运胆红素的能力不足：（三）肝功能发育未完善：（四）肠肝循环的特点：新生儿处于某些病理情况下，如新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血症)、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖、早产儿等易形成胆红素脑病。6生理性和病理性黄疸的界定7生理性和病理性黄疸的界定特点生理性黄疸病理性黄疸黄疸足月儿早产儿足月儿早产儿出现时间2～3天3～5天生后24小时内（早）高峰时间4～5天5～7天消退时间5～7天7～9天黄疸退而复现持续时间≤2周≤4周2周4周（长）血清胆红素μmol/L＜221＜257221257（高）mg/dl＜12.9＜1512.915每日胆红素升高＜85μmol/L（5mg/dl）85μmol/L（5mg/dl）血清结合胆红素＞34μmol/L（2mg/dl）一般情况良好相应表现原因新生儿胆红素代谢特点病因复杂8生理性和病理性黄疸的界定1．在某些情况下，低于现行生理性黄疸标准，也有形成胆红素脑病的可能，而超过生理性黄疸水平的健康足月儿不一定会造成病理性损害。2.新生儿生后血脑脊液屏障的发育和胆红素水平是一个动态发育的过程，胎龄及日龄越小，出生体重越低，血清胆红素超过一定限度对脑损害的危险性越大。3.不能用一个固定的界值作为生理性和病理性黄疸的分界点及新生儿黄疸的干预标准。9病理证实93例核黄疸新生儿的胎龄与胆红素水平的情况胎龄（W）例数比例（%）平均胆红素水平(mg/dl)25-285559.148.429-323234.419.433-3644.3012.437-4022.1513.910新生儿黄疸的干预标准新生儿黄疸的干预标准应为随胎龄、日龄和出生体重而变化的多条动态曲线。新生儿黄疸的干预方案应建立在病史、体检和权衡利弊的基础上。11胎龄35~~37周新生儿小时胆红素百分位曲线12胎龄38~~39周新生儿小时胆红素百分位曲线13胎龄大于40周新生儿小时胆红素百分位曲线14其中95百分位为高危区，发生严重高胆红素血症和胆红素脑病的风险大大增加。75百分位40百分位95百分位15高胆的干预原则早产儿有高危因素（缺氧、低体温、低血糖、低蛋白血症）时，低于生理值也需积极干预。胎龄越小越需干预。出生24小时内即出现黄疸者，应找原因，积极干预对有黄疸的危险因素（如新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血症)、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖、早产儿等）的患儿要特别关注，及时予以干预。16新生儿高胆红素血症的危害一、胆红素脑病二、听力损伤17胆红素脑病的发病机制游离高胆红素的理化特性：游离胆红素(Bf)：胆红素酸(BH2)、单价阴离子(BH-)、二价阴离子（B2-）。（如窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖、早产儿等）或（使用游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢类）血脑屏障通透性：低白蛋白的水平与酸中毒：[UnboundBil-Albumin（未绑定的胆红素，白蛋白）]+2H+↔[Bilacid（胆红素酸）]+Albumin药物：游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢类胆红素诱导的神经功能障碍：胆红素导致神经细胞神经突长度的改变、神经细胞凋亡增加是胆红素神经毒性的一种表现18胆红素对神经细胞毒性：分3个步骤：1.聚集：胆红素与突触膜的阳离子极性基因（神经节苷脂、神经鞘磷脂）形成静电复合物，导致突触膜的静息电位与动作电位下降，神经传导兴奋性下降。（胆红素与神经节苷脂、神经鞘磷脂的结合能力是与其他脂质结合能力的5~25倍）2.结合：胆红素不断聚集，使神经递质的合成、神经传导、线粒体功能进一步下降。3.沉积：聚集、结合达到饱和后，神经元细胞逆向吸收胆红素，使其沉积于线粒体等损伤部位，导致神经元细胞肿胀、变形、固缩、崩解及被吞噬，神经胶质增生。1、2两个步骤可逆，至沉积病变不可逆。胆红素脑病的发病机制19胆红素脑病的发病机制UCB的神经毒性机制影响线粒体的功能：Ca离子内流：坏死、凋亡胆红素抑制神经元，星形胶质细胞摄取谷氨酸盐，兴奋N一甲基一D一天冬氨酸（NMDA）受体导致Na离子、Ga离子内流，诱导坏死、凋亡20胆红素脑病的神经病理包括：早期特殊的易损神经核团黄染及后期的神经元变性坏死。细胞病理：肿胀，微空泡形成，细胞膜，核膜的破裂；一周左右神经元溶解，星形胶质细胞增生。受累的神经核团：苍白球，下丘脑，海马H2-3区，黑质，颅神经(动眼神经核，听传导路上的核团)，脑干的网状结构，小脑的齿状核及浦肯野氏细胞，脊髓的前角细胞。21胆红素脑病MRIT1WI苍白球对称性高信号是严重高胆红素血症导致脑损伤的重要标志，是新生儿急性胆红素脑病（ABE）的重要表现特征。婴幼儿期T2WI苍白球对称性高信号是慢性胆红素脑病的重要特征。22九月,女核黄疸T1WIT2WI23脑电图的改变清醒期及各睡眠状态下脑电活动振幅平均值降低，清醒期前部节律紊乱增多，睡眠循环障碍发生率增高。高胆组患儿血浆总胆红素水平与脑电图活动中清醒期前部节律紊乱呈非常显著的线性相关24胆红素脑病与核黄疸概念的区别：急性胆红素脑病：主要指在生后1周内胆红素神经毒性引起的症状。核黄疸：则特指胆红素毒性所致慢性和永久性损害.25胆红素脑病分期1．急性胆红素脑病的分期：初期(initialphase)主要表现：(1)轻度迟钝；(2)轻度肌张力低下，运动减少；(3)吸吮不好，哭声稍高尖。中期(intermediatephase)主要表现：(1)中度迟钝-激惹；(2)肌张力变化不一、常增高，有些出现颈后仰一角弓反张；(3)吃奶极少，哭声高尖。极期(advancedphase)主要表现：(1)极度迟钝至昏迷；(2)张力常增高，有些有颈后仰．角弓反张；(3)不进食，哭声高尖。26胆红素脑病分期核黄疸（慢性胆红素脑病）(chronicpostkernictericbilirubinencephalopathy)：(1)锥体外系运动异常：特别是手足徐动症；(2)注视异常：斜视及凝视性瘫、特别是不能向上视；(3)听力障碍：特别是神经感觉性听力丧失；(4)牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。(5)智力障碍：仅少数为智力缺陷。(2005年美国新生儿学中Maisels的胆红素脑病分期)27(核黄疸)慢性胆红素脑病病情分为轻、中、重度。轻度：能自理生活。中度：表现为肌张力失常及手足徐动症。重症：需坐轮椅，说话很困难，重度肌痉挛伴肌肉疼痛。神经病变及听觉丧失可轻重不一。28急性胆红素脑病后的病程随访任何总胆值25mg／dl、所有换血者、任何脑干诱发电位反应异常(即使为暂时异常)及表现为中度急性胆红素脑病者均需在婴儿期与儿童期随访直至学龄期。3个月起随访：包括：(1)肌张力，神经发育(特别注意锥体外系功能及发展过程)；(2)BAEP（脑干听觉诱发电位）、CMS（耳蜗微音效应）及OAE（耳声反射）；(3)磁共振。29二、听力损伤脑干神经核如听神经核、动眼神经核、前庭神经核特别容易受到损害。脑干听神经核损害常伴发耳聋、听力丧失及听神经病变30二、听力损伤脑干听觉诱发电位(BAEP)是早期监测高胆红素血症听力和脑损伤的无创性指标。胆红素对听力早期损伤可能为可逆性的。我们建议：对TSB20mg／dl的新生儿高胆红素血症患儿，有条件者应早期进行脑干听觉诱发电位检查，实现对胆红素脑病的早期诊治。31新生儿黄疸临床诊疗指南我国在2000年新生儿黄疸与感染学术研讨会上，制订了我国的黄疸干预推荐方案。美国儿科学会（AAP）2004年制定了新的35周新生儿黄疸临床诊疗指南32高胆的早期干预一、首先评估形成胆红素脑病的高危因素：新生儿处于某些病理情况下，如新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血症)、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖、早产儿等易形成胆红素脑病。如有上述高危因素应尽早干预。33高胆的早期干预二、评估影响胆红素增高的常见因素：主要危险因素:TSB或TcB处于高危区，24h内出现黄疸，血型不合+Comb's实验阳性，或G-6-PD异常等其他溶血病，胎龄35-36周，以前同胞曾接受过光疗，头皮血肿或明显产伤，单纯母乳喂养，特别是喂养不当或体重下降过多，东亚人种。34高胆的早期干预次要危险因素出院前TSB或TcB处于高中危区，胎龄37-38周，以前同胞出现过黄疸，糖尿病母亲巨大儿，母亲年龄超过25岁，男性新生儿。低危因素出院前TSB或TcB处于低危区，单纯人工喂养，出院时间大于72小时，黑色人种。35高胆的早期干预三、新生儿黄疸实验室检查测量TSB和(或)TcB测定母子血型，Comb's试验、血常规、直接和间接胆红素、有条件检查网织红细胞计数、G-6PD,等相关检查。动态检测TSB水平及复查。362008年第七版临床医学本科儿科学教科书光疗指征：血清总胆红素一般患儿＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)新生儿溶血病患儿生后血清总胆红素＞85μmol/L(5mg/dl)也有学者主张对超低体重儿生后即进行预防性光疗※应根据不同胎龄、出生体重、日龄的胆红素值而定高胆的干预原则37不同出生时龄的足月新生儿黄疸于预推荐标准(新生儿黄疸干预推荐方案2000)血清总胆红素水平(umoI/L)(mg/dL)时龄(h)考虑光疗光疗失败换血加光疗换血光疗-24≥103≥154≥205≥257≥6≥9≥12≥15-48≥154≥205≥291≥342≥9≥12≥17≥20-72≥205≥257≥342≥428≥12≥15≥20≥25﹥72≥257≥291≥376≥428≥15≥17≥22≥2538不同胎龄/出生体重早产儿黄疸干预标准(总胆红素界值umol/L（mg/dl）)(新生儿黄疸干预推荐方案2000)胎龄/出生体重出生~24h光疗换血~48h光疗换血~72h光疗换血~28周/1000g≥17~86≥86~120（≥1~5）（≥5~7）≥86~120≥120~154（≥5~7）（≥7~9）≥120≥154~171（≥7）（≥9~10）28~31周/1000~1500g≥17~103≥86~154（≥1~6）（≥5~9）≥103~154137~222（≥6~9）（≥8~13）≥154≥188~257（≥9）（≥11~15）32~34周/1500~2000g≥17~103≥86~171（≥1~6）（≥5~10）≥103~171≥171~257（≥6~10）（≥10~15）≥171~205≥257~291（≥10~12）（≥15~17）35~36周/2000~2500g≥17~120≥86~188（≥1~7）（≥5~11）≥120~205≥205~291（≥7~12）（≥12~17）≥207~239≥274~308（≥12~14）≥16~18）394041B／A比值在黄疸干预中的作用AAP（美国儿科学会）指南中推荐胆红素/血清白蛋白比值对于胎龄≥38周新生儿，B／A8．0(mg／dL：g／L)，要考虑换血。35～37周健康新生儿或38周有高危因素或G-6PD等溶血性疾病的患儿，B／A7．2(mg/dL：g／L)，要考虑换血。42B