病毒感染和哮喘急性发作

病毒感染与哮喘急性发作：从发病机制到治疗理念的更新浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科汪天林1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来的展望提纲早在12世纪‘Iconcludethatthisdisorderstartswithacommoncold,especiallyintherainyseason,andthepatientisforcedtogaspforbreathdayandnight……’MaimonidesM.Treatiseonasthma.In:MuntnerS,editor.Philadelphia:Lippincott;1963著名医生和哲学家MosesMaimonides(1135-1204)在描述哮喘这种疾病时说：我认为这种疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日夜喘息…12世纪早在12世纪，临床医师就认识到：上呼吸道感染可使哮喘病情恶化1985年，美国科学家KaryMullis发明了PCR技术1985年1990年以来，随PCR等技术的应用，研究者才明确病毒性呼吸道感染是哮喘急性发作的主要原因1990年以来病毒感染与哮喘关系的认识过程RosenthalAL.etal.,Viralrespiratorytractinfectionsandasthma:Thecourseahead.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1212-121780%-85%儿童哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关发作方式发作次数检测到病毒的次数(%)峰流速下降157126(80)喘息8266(80)喘息+峰流速下降5848(83)上呼吸道症状+喘息+峰流速下降4841(85)JohnstonSL,etal.Communitystudyofroleofviralinfectionsinexacerbationsofasthmain9-11yearoldchildren.BMJ1995;310:1225-9.•社区的1年前瞻性研究，9-11岁儿童(N=108)•上下呼吸道病毒感染由PCR或传统方法检测44%56%峰流速下降患者检出病毒感染比例病毒感染无病毒感染44%成人哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关•19-46岁成人(N=138)•以峰流速下降50L/min作为哮喘急性发作的客观判定标准NicholsonKG.etal.,Respiratoryvirusesandexacerbationsofasthmainadults.BMJ.1993;307(6910):982–986引起哮喘急性发作的主要病毒种类鼻病毒(Rhinovirus)最常见的类型，约占病毒引起哮喘发作的65%此外还包括:冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等….呼吸道合胞病毒respiratorysyncytialvirus流感病毒influenzavirusesJacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略吸入性ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用仍未解决的问题和未来的研究展望提纲GINA2010:•哮喘的急性加重往往与上呼吸道的病毒感染有关(尤其是鼻病毒)。•机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应GINAPocketGuideupdated2010.：病毒与哮喘急性发作的关系屏障破坏气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：纤毛倒伏纤毛脱落ThorntonDJ,etal.,Structureandfunctionofthepolymericmucinsinairwaysmucus.AnnuRevPhysiol2008;70:459-86但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制炎性细胞侵润细胞碎片堆积气道上皮受损造成炎性因子释放PapadopoulosNG,etal.Rhinovirusinfectionup-regulateseotaxinandeotaxin-2expressioninbronchialepithelialcells.ClinExpAllergy2001;31:1060-6•鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验•支气管细胞系BEAS-2B与2种鼻病毒RV1b和RV16共浴后，检测mRNA水平•监测的四种炎性因子在感染后均有大量表达601001201401606h24hTime48h白细胞介素-8(IL-8)*****%actin40606h24hTime48h**%actin803060901201501806h24hTime48h巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)**%actin0嗜酸粒细胞趋化蛋白-2(Eotaxin-2)20040801001201406h24hTime48h调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)**%actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16*P0.05vs.对照组气道上皮受损还直接造成气道高反应病毒感染，气道上皮裂解气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄一氧化氮合酶表达，大量NO产生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187炎性细胞浸润---巨噬细胞的作用巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞与鼻病毒相互作用，可以产生IL-1,IL-8,IFN-γ和MIP1a(趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症其中TNF-α格外受人关注Laza-StancaV,etal.,RhinovirusreplicationinhumanmacrophagesinducesNF-kappaB-dependenttumornecrosisfactoralphaproduction.JVirol2006;80:8248-58•TNF-α是一种强炎性因子•鼻病毒可刺激巨噬细胞产生NF-κB，诱导产生TNF-α，如红色荧光显示•研究表明，TNF-α还可促进病毒的复制，造成恶性循环炎性细胞浸润---嗜酸性粒细胞的作用病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活化和侵入气道参与发病•释放具有细胞毒性的阳离子蛋白(ECP)•BALF中ECP的浓度与哮喘病情恶化相关脱颗粒作用JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187病毒感染使血管通透性增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加50%此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短30%，气道阻力将是原来的80倍HegeleRGetal.Mechanismsofairwaynarrowingandhyperreoiveneinviralreiratorytractinfectio.AmJReirCritCaremed，1995;151:1659-1664•正常情况下气道平滑肌收缩：长度缩短30%，气道阻力增加8倍反复病毒感染加重气道重构病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致TGF-β（转化生长因子）、MMP（金属蛋白酶）等多种细胞因子和炎症介质释放，引发气道重构。气道重构被认为是哮喘反复发作的主要原因。LeighR,etal.Humanrhinovirusinfectionenhancesairwayepithelialcellproductionofgrowthfactorsinvolvedinairwayremodeling.JAllergyClinImmunol2008;121:1238-45.TGF-β可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，促进细胞外基质如氨基聚糖及胶原的形成小结•病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主要因素气道上皮受损屏障破坏炎性因子释放直接造成气道高反应炎性细胞浸润巨噬细胞嗜酸性粒细胞等血管通透性增加粘膜水肿气道阻力增加显著气道重构造成哮喘反复发作345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望提纲诱发哮喘急性发作的防治策略无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。1.预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、RSV等病毒感染2.抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂3.抗炎治疗：吸入性ICS/LABA4.免疫调节：如干扰素JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187预防对于与哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防原因：鼻病毒有超过100个血清型，研发针对鼻病毒的疫苗是非常困难的工作•鼻病毒的血清型基因树•StephenLiggett’s机构已经分离出99种不同鼻病毒血清型JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187预防RSV单抗是人源化呼吸道合胞病毒(RSV)单克隆抗体(palivizumab)美国FDA批准的唯一的RSV单抗上市资料表明，可降低55%因呼吸道合胞体病毒(RSV)感染而住院的高危儿科病人。早产儿合并慢性肺部疾病合并先天性心脏病第二代效果更强的RSV单抗Motavizumab正在等待FDA批准JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187抗病毒治疗抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、RSV病毒的药物•鼻病毒主要通过ICAM-1(细胞间粘附分子）进入细胞•Boehringer-Ingelheim公司开发了鼻腔给药的ICAM-1受体曲马拉奇（tremacamra），在活性测试过程中表现出了较好的抗HRVs活性•但是每天需要给药5～6次，且只在感染12小时内给药方才有效，限制了应用时间0123456012345678910111213每日症状评分安慰剂（n=96）曲马拉奇（n=81）病毒粘附抑制剂JacksonDJetal.,Theroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthma.JALLERGYCLINIMMUNOL2010;125(6):1178-1187Wark等人观察到鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻腔吸入干扰素•目前正在进行2期临床试验•已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，•使用IFN-α后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用•但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用免疫调节剂WarkPA,etal.Asthmaticbronchialepithelialcellshaveadeficientinnateimmuneresponsetoinfectionwithrhinovirus.JExpMed2005;201:937-47.抗炎治疗DavidJ.Jackson,Theroleofvirusesinacuteexa