CTD格式申报资料撰写格式(制剂)

CTD格式申报资料撰写格式（制剂）3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。要求：列出所有辅料的组成和用量（若含增塑剂，需说明增塑剂用量的合理性），包括包衣辅料等；3.2.P.2产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：技术要求：简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据；简要描述背景资料，市场导向，国内外上市情况，专利、产品说明书，制剂处方组成、相关标准等资料的调研；并以列表的形式提出开发目标（QTTP），包含：（1）预期的临床用途，给药途径、剂型、给药系统；（2）剂量规格（3）容器密闭系统（4）影响药代动力学和质量的关键属性（如：溶出度）（5）适合于拟上市产品的药品质量标准（如：纯度、稳定性和药物溶出）；成分用量（百分比）过量加入作用执行标准重量%工艺中使用到并最终去除的溶剂参考下表：产品属性市售品开发目标剂型性状规格给药方式片重处方成分含量测定有关物质药物溶出微生物限度硬度（kg）生物利用度水分（%）稳定性、贮藏条件、有效期包装材料3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）要充分。分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性，包括溶解性生物药剂学分类粒度晶型性状/密度……分析可能影响的药品质量属性和生产工艺的原料药属性，参考下表：原料药属性制剂质量属性质量风险评估晶型溶出度杂质/降解产物原料药存在多晶型现象，不同的晶型的溶解性可能不一致，对溶出度的影响也不同；不同的晶型稳定性存在差异，拟选择热力学稳定的晶型，以保证产品在生产、贮存过程中的稳定性。溶解性溶出度原料药在水中溶解性差，且具pH依赖性，片剂溶出度可能偏低或不同介质中的溶出量差异大。粒度含量均匀度溶出度由于本品规格较大（250mg），所以粒度对含量均匀性影响较小；本品为难溶性药物，药物粒度对溶出度可能存在较大影响。密度含量均匀度原料药密度较小，流动性差，易带静电，加工过程中容易造成粉尘污染或含量均匀度不合格。不宜直接压片，应制粒后压片。稳定性有关物质本品易水解和氧化，应优化处方和工艺以降低有关物质的产生。原辅料相容性实验的考虑不局限于指导原则，结合工艺过程设计延长放置时间，在苛刻条件下进行，更能说明相容性问题；亦可模拟制剂工艺过程进行；同时做好空白对照和原料药对照；3.2.P.2.1.2辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。要求：研究内容包含以上全部内容技术要求：文献信息原研产品研究--说明书（药代特性/贮藏条件）--EMA、FDA公开审评信息（溶出对比研究方法&原研片的溶出曲线）--日本医药品IF（降解途径/杂质/溶出曲线和溶出方法，及pH-溶出度关系）--生物药剂学分类与对照药品的质量特性对比--不同pH介质中的溶出行为（需要采用分辨力好的溶出度检查方法）--有关物质--稳定性结合产品开发目标，确定制剂关键质量特性，通过研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量（物料特性）重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择。提供临床试验批次处方、3.2.p.1处方、稳定性研究批处方的比较研究，进行支持变化的验证研究；一批生产记录（批量、工艺参数、过程控制）和检验报告书详述并论证批处方（3.2.p.2）中任何辅料范围制剂特殊设计（片剂刻痕、印记等），提供必要的研究；3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质，溶出行为等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。溶出研究技术要求：取样时间点除0时外，至少3个；每个处方样品至少12个计量单位；计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个；从第二个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%；保证药物溶出90%以上或达到溶出平台；3.2.P.2.3生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。技术要求：生产工艺的选择和设计--考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质；--充分考虑放大和说呢国产可行性和预期生产设备的适合性生产工艺研究—为工艺改进、工艺验证和工艺控制提供依据；用过研究，找到CQA和工艺参数的关系确定关键工艺参数确定过程控制措施工艺的稳健型、评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品（如规模）汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。对于3.2.p.3.3中所描述的生产工艺和临床试验/生物等效性批次VS稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和质量的影响。包括—生产批号和研究用途（如生物等效性研究）—生产地点（车间）—批量—主要设备差异（设计，操作原理和大小）示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标生产工艺研究实例（较好的例子）工艺设计：根据原料药特性，初步确定制备工艺；如：原料药为针状结晶，密度小，流动性差，采用湿法制粒增加物料密度并改善流动性；制粒工艺选择：初期工艺流程：产品CQA：如溶出度，降解产物，含量均匀度和稳定性风险评估—分析对溶出、含量均匀度等CQA有较大影响的物料（原料药、辅料、包材）特性和工艺参数，研究确认其风险，进行相应控制。以影响溶出度的参数考察举例：列出所有可能对溶出有影响的因素和参数，考虑全面重要质量属性物料特性造粒混合压片包衣包装降解产物进气温度进气温度溶出度原料药粒径崩解剂含量润滑剂含量喷雾量喷洒速度进气温度进气风量混合时间转速压片压力喷雾量喷洒速度含量均一性原料药粒径喷雾量喷洒速度进气温度进气风量混合速度混合时间转速压片压力稳定性PTP材料密封温度瓶材料小试考察每一个单一因素对溶出度的影响，得出最佳参数，举例如下（原料药粒径）：原料药粒径对溶出度的影响（产品规模尽量大一点，1万左右，更具有代表性）试验项目粒径1粒径2粒径3粒径4原料药10%（um）0.74.26.820.650%（um）3.811.921.039.695%（um）8.741.285.0126.9包衣片批号D01D02D03D04硬度10.210.910.710.4崩解时间3-4min3-4min3-4min2-3min溶出行为和D02不同---和D02相同和D02不同溶出对比：pH1.2、pH5.5、pH6.8和水考察结果：临床试验批次使用的原料药粒径在粒径2、3范围；制粒工艺的考察和控制喷雾量对颗粒物理性质的影响水平低标准高颗粒批号S1S2S3喷雾量g320580860粒度分布%＞710……＞75um≤75um各种粒度相对含量同上堆密度振实密度休止角其他参数同法考察考察结果：对颗粒特性（粒度、密度）影响最大----喷雾量喷雾量对片剂质量的影响水平低标准高片剂批号T1T2T3喷雾量g320580860含量均匀度其他外观硬度片重脆碎度溶出度含量其他参数同法考察考察结果：喷雾量对溶出影响较小；制粒工艺的考察和控制-小试研究结束时风险评估汇总各参数对片剂溶出度的影响程度危险源研究结果和重要程度物料特性原料药粒径有影响8重要质量属性—管理控制崩解剂含量1润滑剂含量1造粒喷雾量2规模放大后再确认喷雾速度1进气温度1进气风量1混合混合时间2规模放大后再确认压片转速1压片压力2规模放大后再确认包衣喷雾量2规模放大后再确认喷洒速度11—没有影响2—对初期溶出度略有影响制粒工艺放大时工艺参数的考察与评价喷雾量对颗粒物理性质的影响水平低标准高颗粒批号LS1LS2LS3喷雾量g607895粒度分布%＞710……＞75um≤75um各种粒度相对含量同上堆密度振实密度休止角其他参数同法考察考察结果：喷雾量对颗粒特性（粒度、密度）无显著影响最大。喷雾量对片剂质量的影响水平低标准高片剂批号LT1LT2LT3喷雾量g607895含量均匀度其他外观硬度片重脆碎度溶出度含量其他参数同法考察考察结果：喷雾量对溶出无显著影响；对制剂工艺生产规模研究结束风险评估对片剂溶出度影响评估危险源研究结果和重要程度根据以上研究得出结论造粒喷雾量1确定生产规模&工艺参数确定工艺稳健性—在工艺参数范围内生产可以得到符合目标的药品混合混合时间1压片压片压力2关键工艺---压片工艺关键工艺参数—压力包衣喷雾量11—没有影响2—随着压力压片的升高，溶出度出现稍有降低的趋势关键质量特性---原料药粒径关键中间体---素片硬度/片重3.2.P.2.4包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药