病毒性心肌炎

病毒性心肌炎心肌炎•心肌局灶性或弥漫性的急性或慢性炎症病变,–感染性：细菌、病毒、螺旋体、立克次体、霉菌、原虫、蠕虫等。–非感染性：过敏或变态反应性心肌炎（风湿病以及理化因素或药物所致的心肌炎）。•病毒性心肌炎：由病毒感染所致心肌炎。–急性病毒性心肌炎：病程＜3个月。–慢性病毒性心肌炎：病程＞3个月。病因•20余种病毒可引起心肌炎，主要为肠道和呼吸道病毒。1.RNA病毒：柯萨奇V、埃可V、脊髓灰质炎V，流感V，2.DNA病毒：腺V、疱疹V、EB病毒，巨细胞V，痘V。•病毒侵犯心脏引起的心肌实质或间质局限性或弥漫性病变。•病理：心肌广泛或散在的细胞坏死及周围间质细胞浸润。SchultzJCetal.MayoClinProc.2009;84:1001-1009心肌炎病毒演变流行病学•年龄：可发生各个年龄段，但以儿童和40岁以下的成年人居多。性别：男性多发。•在新生儿、儿童突发死亡病例中，20%为VMC所致。•在新生儿、儿童中的发病率360/10万，病死率达8%。•时间分布：发病率一般以夏季最高，冬季最低。（柯萨奇病毒的流行多见于夏季和初秋）。•地区分布：一般为散发，少数地区有小范围的暴发流行。发病机制•病毒进入咽部大量繁殖：→进入血中引起病毒血症→进入心脏毛细血管，侵入心肌纤维繁殖→心肌细胞肌原纤维断裂、溶解、细胞坏死。•病毒尤易侵犯心内膜以及心肌传导纤维。–两侧心室心内膜下部位对损伤极为敏感。•急性心肌炎常出现于全身感染后数周，•宿主的年龄，性别，营养情况，劳累，免疫功能和基因型等影响病毒易感性和病程发展。病理生理发病机制1.病毒溶细胞作用：2.细胞毒T淋巴细胞致心肌细胞损伤3.凋亡：4.其它发病机制1.病毒溶细胞作用：•病毒在体内对心肌细胞有直接致病作用。•可能是CVB抑制心肌细胞mRNA的翻译→参与心肌细胞生化调控、供能系统等酶蛋白的合成与修饰，肌原纤维等结构蛋白的合成与装配严重障碍，→导致心肌细胞发生从功能到结构的一系列改变，→最终导致细胞溶解。发病机制2.细胞毒T淋巴细胞（CTL）致心肌细胞损伤：①ACTL-对未感染的心肌细胞有明显杀伤作用--自身反应性CTL，②VCTL-杀伤感染心肌细胞--病毒特异性CTL。•VCTL的杀伤作用于感染后3天开始，5-7天杀伤力最强，2周完全消失，所以认为VCTL致损心肌作用仅限于VMC早期，•ACTL是病毒排除后心肌损害的主要因素。•免疫反应所致的心肌损害是成人VMC的主要发生机制。在急性期，①感染后3—9天，主要是巨噬细胞和自然杀伤细胞。②感染后7—14天，T淋巴细胞。•炎性浸润细胞一方面清除病毒，终止繁殖，另一方面对心肌细胞结构和功能有一定损伤。发病机制3.凋亡：•CVB感染细胞以后，死亡细胞多属于凋亡，而不是坏死。VMC转为慢性心肌炎以后，往往进展为扩张型心肌病。•心肌病的组织学特征是广泛存在的局限性心肌纤维化和存活心肌细胞肥大，心肌细胞凋亡与扩张型心肌病间存在密切关系。心肌纤维化和心肌细胞凋亡相伴发生，而且凋亡是心肌组织发生纤维化的重要机制。EndomyocardialbiopsyspecimensSchultzJCetal.MayoClinProc.2009;84:1001-1009ABC临床表现•可无明显症状，或轻微的全身症状和心脏症状，•也有心功能不全、心脏扩大、严重心律失常、休克，甚至猝死。1.病毒感染史：1—3周前有发热、流涕、腹泻等前驱症状。可能上呼吸道感染样症状很轻微而被忽略，或仅轻度疲乏感。某些病人在其他病毒感染(如肝炎、腮腺炎等)之后发病。2.症状：全身不适，肌肉疼痛，关节疼痛。心脏：头晕、晕厥、气促、乏力、心悸、心前区不适、疼痛、胸闷，少数严重病人可出现血压降低或休克、昏厥、紫绀等。婴幼儿表现为高热、紫绀、心脏增大、心衰等。临床表现体征•主要为各种心律失常，可有持续性心动过速和体温不成比例，亦可呈心动过缓，•心电传导阻滞出现长间歇。•血压偏低，严重者可呈休克前状态或休克状态，•心力衰竭。•病人因心动过速、严重心律失常、低血压而发生眩晕、黑蒙和昏厥。实验室检查•X线检查：心脏外影增大。•心电图：–各种心律失常,窦性心动过速、房室传导阻滞、窦房阻滞或束支阻滞；多源、成对室性早搏，自主性房性或交界性心动过速；阵发室性心动过速，心房或心室扑动或颤动–心肌缺血改变。•超声心动图：心脏扩大、收缩功能异常。•实验室：血沉增快，心肌酶增高（CK、CK－MB、LDH）–cTnⅠ、T增高。cTn增高可确定有心肌损害。–血清抗体的检查–病毒分离检测。•心内膜活检是诊断病毒性心肌炎的“金标准”。•放射性核素检查可以帮助诊断VMC。病原学依据1.在急性期从心内膜、心肌、心包或心包穿刺液中检测出病毒、病毒基因片段或病毒蛋白抗原。2.病毒抗体：第二份血清中同型病毒抗体(如柯萨奇B病毒中和抗体)滴度较第一份血清升高4倍(2份血清应相隔2周以上)或一次抗体效价≥640为阳性，320为可疑阳性(如以1：32为基础者则以≥256为阳性．128为可疑阳性)。3.病毒特异性IgM：≥I：320为阳性，如同时有血中肠道病毒核酸阳性者更支持有近期病毒感染。临床分型1.暴发型：起病急骤，病势凶猛，预后不良。早期出现恶性心律失常，如高度或完全性房室传导阻滞，室性早搏呈成对、多形，反复出现短阵室性心动过速。部分出现循环衰竭：如低血压、休克，或严重心衰。2.心律失常型：可出现各种心律失常，尤以早搏多见。治愈后一部分病人仍可遗留心律失常达数个月甚至数年之久。3.心脏扩大和心力衰竭型。4.猝死型：中青年突发的心脏骤停死亡，应考虑VMC可能性。5.无症状型：心肌酶学、肌钙蛋白检测，存在心肌损伤；这类病人部分因治疗不及时，病情迁延，形成慢性心肌炎、甚至扩心病。中华医学会心血管病学分会成人急性病毒性心肌炎的诊断参考标准;中国循环杂志2001；16（4）：308临床病理分类1.暴发性心肌炎：数天内明确病毒感染，严重左心衰，常有心源性休克，需要升压或左心辅助；心内膜活检：炎性侵润细胞坏死，1-2周内完全康复or死亡。2.亚急性心肌炎：起病不清，无明确早期病毒感染史，中度左室功能↓，心脏轻度扩大，活检：活动性or临界性心肌炎；往往得不到彻底康复，进展扩心病。3.慢性活动性心肌炎：起病不清，无明确早期病毒感染史，中度左室功能↓，心脏轻度扩大；发病及随访活检：活动性炎症和疤痕持续存在，进展心脏不扩大的限制性心肌病。4.慢性持续性心肌炎：有胸痛、心悸，无心衰；起病不清，长期不适主诉，活检：活动性or临界性心肌炎，无左室功能↓。LiebermanEB,etal.JACC1991.18:1617.暴发性亚急性慢性活动性慢性持续性起病明确不清楚不清楚不清楚左室功能严重↓中度↓中度↓无变化活检多发病灶急性or临界急性or临界急性or临界临床病史康复or死亡不完全扩心病限制型心肌病左心功能正常组织学结果完全消退完全消退巨细胞纤维化进行性临床病理分类LiebermanEB,etal.JACC1991.18:1617.临床分型•按轻重程度分型：①轻型：可有发热等全身感染的表现；心音减弱，尤其S1低钝，提示心脏收缩力减退；心动过速且与体温不成比例；心脏大小正常，亦无其他心血管并发症。多在数周后痊愈。②中型：可有奔马律和心律失常，也可出现气促和其他充血性心力衰竭表现，经较长时间的休息和治疗(数月以上)可恢复。少数转为慢性。③重型：即暴发型。•按心肌炎演变的病程分型①急性：②迁延性：病程则介于两者之间。③慢性：症状常反复发作，延续＞1年，其主要表现为心脏扩大和充血性心力衰竭。ECG-心肌缺血改变•类似AMI改变1.S—T抬高2.T波倒置3.S—T压低4.病理性Q波WilliamDGetal.JACC.1992;20:85-9ElectrocardiogramsSchultzJCetal.MayoClinProc.2009;84:1001-1009入院时2天后Electrocardiograms诊断标准一病史与体征：上感、腹泻等3周内出现心脏症状、体征。二、上述感染后3周内新出现下列心律失常或心电图改变：1.窦速、房室传导阻滞、窦房阻滞或束支阻滞。2.多源、成对室早，房性或交界速，室速，房扑、房颤、室颤。3.二个以上导联ST段下移≥001mV或抬高或异常Q波。三、心肌损伤指标：cTnI/T(定量)、CK-MB明显增高。UCG和(或)核素左室功能减弱。四，病原学依据1.急性期从心内膜、心肌、心包检出V、V基因片段或V蛋白抗原。2.病毒抗体：第二份血清滴度升高4倍。3.病毒特异性IgM：≥I：320阳性。•同时具有一、二(1、2、3任何一项)、三中任何二项，在排除其他原因心肌疾病后，临床诊断急性病毒性心肌炎。•同时具有四中1项者，病原学确诊急性病毒性心肌炎；•如仅具有四中2、3项者，病原学拟诊急性病毒性心肌炎。MRI•造影增强MRI在88%心肌炎患者发现异常。•心肌：水肿、充血、纤维化•灶性钆增强、对应UCG局部室壁运动异常。•阳性预测值71%，阴性预测值100%SchultzJCetal.MayoClinProc.2009;84:1001-1009临床治疗--一般治疗•减轻心脏负荷：•休息：卧床休息是减轻心脏负荷，也是VMC急性期的重要治疗措施。过度活动增加病毒在心肌中繁殖，还可加重心肌坏死和炎症的程度。•注意饮食：进食易消化及富含维生素尤其是维生素C和高质量蛋白质的食物。•加强对住院病人护理。临床治疗--抗病毒制剂•VMC有病毒的持续存在现象。1.利巴韦林：早期治疗能抑制病毒复制,减轻本病急性期心肌损害,提高存活率。2.干扰素：可抑制病毒复制，抑制病毒mRNA与宿主细胞核蛋白体的结合,使蛋白质合成障碍,从而阻断病毒的繁殖，同时可抑制抗心肌抗体的产生，增强巨噬细胞的功能，减轻炎症反应和心肌损害。3.病毒唑：能抑制病毒复制，纠正免疫失控。临床治疗--免疫抑制剂糖皮质激素•激素可使严重心衰好转,高度房室传导阻滞减轻,机制：抑制心肌炎的炎症和水肿、消除变态反应、减轻毒素的作用。•但是激素又可抑制干扰素合成,在疾病早期,利于病毒繁殖,致病情加重，尚有争议,•不常规用于早期心肌炎,用于重症病例：心源性休克、晚期重症心衰、Ⅲ°AV-B、室速。临床治疗--免疫调节剂1.丙种球蛋白：参与体液免疫和细胞免疫反应。中和抗体和病毒抗原,抑制病毒的复制。调节免疫反应,抑制抗体的生成,减轻心肌炎症反应,保护心肌细胞。大剂量通过抗病毒抗体和抗炎症作用减轻心脏损害。抑制淋巴细胞浸润，减少炎性细胞因子释放，抑制心肌坏死。改善心功能，提高射血分数。有临床研究静脉丙种球蛋白未表现出明显获益。2.细胞因子：有研究报告VMC早期应用细胞因子可降低感染动物病死率，减轻心肌损害，从而有效改善预后。临床治疗--其他药物•辅酶Q10和大剂量VitC：改善心肌缺氧，清除氧自由基，营养心肌为主。1.辅酶Q10对生物膜具有保护和稳定作用。2.大剂量VitC可保护心肌细胞,增加心肌收缩力,增加心排血量,降低毛细血管的通透性,减低心肌细胞的水肿,改善微循环,有利于心肌的修复，两者有协同作用。临床治疗--其他药物•极化液(GIK)：通过抑制循环中游离脂肪酸水平和心肌对游离脂肪酸的摄取实现其对心肌的保护作用。高剂量GIK能明显减少心肌损伤,胰岛素可促进eNOS磷酸化,增加抗凋亡信号传导途径中NO的产生。•黄芪：黄芪总黄酮和黄芪总苷。具有增强机体免疫力,抗病毒,抗氧化损伤,清除氧自由基,降低脂质过氧化物含量,使心肌细胞CK减少,稳定细胞膜,能促进Na-K-ATP酶活性,使细胞内钙降低。对心肌缺血有抑制作用。基因治疗•近年来RNA干扰技术成为抗病毒感染基因治疗的一种新方法，•利用RNA干扰技术针对病毒复制的相关基因进行靶向治疗，为病毒性心肌炎的治疗提供了一条新途径。•利用叶酸共轭噬菌体phi29pRNA作为载体将人工合成的microRNAs运载到特定的细胞群，提高了治疗的靶向性和减少了由于病毒的突变逃逸导致的药物的抗药性。XinYe,DechengYang；PLoSONE，2011